中华预防医学杂志    2017年09期 二价HPV疫苗接种策略的卫生经济学评估:基于动态模型    PDF     文章点击量:209    
中华预防医学杂志2017年09期
中华医学会主办。
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宋晓彬 赵勤俭 周鼒 方亚
SongXiaobin,ZhaoQinjian,ZhouZi,FangYa
二价HPV疫苗接种策略的卫生经济学评估:基于动态模型
Health economic evaluation of bivalent human papilloma virus vaccine in China: based on the dynamic model
中华预防医学杂志, 2017,51(9)
http://dx.doi.org/10.3760/cma.j.issn.0253-9624.2017.09.008

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投稿日期: 2017-06-22
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二价HPV疫苗接种策略的卫生经济学评估:基于动态模型
宋晓彬 赵勤俭 周鼒 方亚     
宋晓彬 361005 厦门大学经济学院
赵勤俭 公共卫生学院国家传染病诊断试剂与疫苗工程技术研究中心
周鼒 卫生技术评估福建省高校重点实验室
方亚 卫生技术评估福建省高校重点实验室
摘要: 目的  对接种二价HPV疫苗的预防效果及成本效益进行卫生经济学评价。方法  构建适用于我国的具有人口异质性的多健康状态的动态模型,模型包含疾病自然史模块和干预模块;假定疫苗保护力为100%,接种和醋酸染色检查/复方碘染色方法(VIA/VILI)筛查的覆盖率均为70%的前提下,针对接种二价HPV疫苗和VIA/VILI筛查制定19项干预方案,方案中设定常规接种为女性15岁时接种3剂次二价HPV疫苗。通过多健康状态的动态模型模拟19项干预方案的长期效果与成本,本研究从增量成本效益比(ICER,以152 087元人民币为具有成本效益的阈值)和成本效益边界角度对方案进行分析,同时采用阈值分析法分析各方案中疫苗的最优价格,并以不干预为基准进行比较。结果  与不进行干预相比,常规接种二价HPV疫苗可使宫颈癌发病率降低69.5%,优于仅进行VIA/VILI筛查的5项方案(最低为9.0%,最高为69.2%,预防效果随筛查频率提高而显著提高);常规接种并终生筛查1次使宫颈癌发病率降低72.0%,常规接种并3年筛查1次使发病率降低达89.4%。与不进行干预相比,常规接种并终生筛查2次的ICER为121 292元人民币/年,具有成本效益。疫苗价格对方案的成本效益具有较大影响,当疫苗价格小于600元人民币,仅常规接种或常规接种后在16~39岁时补种的方案具有成本效益;当疫苗价格小于1 200元人民币时,在16~29岁时补种并适时进行VIA/VILI筛查的方案具有成本效益。结论  对适龄人群接种二价HPV疫苗并进行VIA/VILI筛查能有效降低宫颈癌发病率,且具有成本效益的预防策略。
关键词 :宫颈肿瘤;疫苗;经济学,医学;动态模型
Health economic evaluation of bivalent human papilloma virus vaccine in China: based on the dynamic model
SongXiaobin,ZhaoQinjian,ZhouZi,FangYa     
The School of Economics, Xiamen University, Xiamen 361005, China
Corresponding author: Fang Ya, Email: fangya@xmu.edu.cn
Abstract:Objective  This study aims to evaluate the prevention effect and cost-effectiveness of a prophylactic bivalent human papilloma virus (HPV) vaccine.Methods  A multiple health status dynamic model was developed, including natural history of diseases and prevention strategies. We built 19 prevention strategies including visual inspection with acetic acid/lugol's iodine (VIA/VILI) and/or 3 does prophylactic bivalent HPV vaccine administered to adolescent girls at the age of 15 years old every year under the assumption that vaccine coverage and screening coverage were 70%. The incremental cost-effectiveness ratio (ICER), optimal price of 3 does vaccine and cost-effectiveness frontier of these strategies were analyzed compared with no-intervention. The ICER threshold is 152 087 CNY.Results  Compared with no-intervention, Routine vaccination reduced the incidence of cervical cancer by 69.5%, superior to 5 strategies including VIA/VILI screening only. The range of effect was between 9.0% and 69.2%, and the effect of strategy increased significantly with the increase of screening frequency. Combination vaccination with screening at ages of 35 reduced the incidence of cervical cancer by 72.0%, and the effect increased with the increase of screening frequency. Combination vaccination with screening every 3 years between (35-64) years old reduced the incidence by 89.4%. Compared with no-intervention, the ICER of combination vaccination with screening twice between 35 years and 64 years was 121 292 CNY/life-year, which was cost-effective. The price of vaccine had a significant impact on the ICER of the strategy; when the vaccine price was less than 600 CNY, only routine vaccination or supplementary vaccination between 16-39 years old after routine vaccination was cost-effective; when the vaccine price was less than 1 200 CNY, supplementary vaccination between 16-19 years old plus VIA/VILI was cost-effective.Conclusion  Ther prevention strategy was cost-effective, which could effectively reduce the incidence of cervical cancer by implementation of HPV vaccination combined with VIA/VILI in suitable aging females.
Key words :Uterine cervical neoplasms;Vaccine;Economics, medical;Dynamic model
全文

宫颈癌已成为全球女性第三大恶性肿瘤,每年有数十万人死于宫颈癌[1]。在我国,宫颈癌是30~44岁女性的第二大高发肿瘤[2]。近年来,宫颈癌的发病率和死亡率均持续增长[2]。自2009年起,我国已在试点地区开展"两癌"检查项目,探索适合基层的妇女宫颈癌和乳腺癌的检查服务模式和优化方案,逐步建立防治体系长效机制[3]。宫颈癌是因HPV持续感染导致形成,且有明显的病程分期[4]。对女性进行筛查和尽早接种二价HPV(HPV-16/18)疫苗可有效地提高患者生存率和降低死亡率[1]。若二价HPV疫苗在我国内地上市后,政策制定者需要慎重评估将疫苗纳入预防体系后人群层面的预防效果和成本效益。为此,本研究结合我国宫颈癌防治现状制定19项干预方案,并通过构建的多健康状态动态模型对这些方案进行模拟,得到方案的经济学特点和最佳疫苗价格。

研究方法  

1.数学模型:  本研究对文献[5,6,7]的模型进行拓展,构建适用于我国的具有人口异质性的多健康状态的动态模型(dynamic model),以评估预防策略的效果。以干预前的稳态值作为模型的初始值,解模型以获得完整时间路径,最终使系统达到稳态。模型包含疾病自然史模块和干预模块。(1)疾病自然史模块:图1为宫颈癌疾病自然史模块的流程图,方框代表了疾病发展过程中的不同健康状态,包含健康、HPV感染、宫颈上皮内瘤变(cervical intraepithelial neoplasia, CIN)Ⅰ~Ⅲ级和宫颈癌。健康人群可通过性行为活动而感染,感染后可按照箭头方向逐渐进展为宫颈癌。模型以1年为循环周期,每年发生一次健康状态的转移或停留,模拟周期为100年。(2)干预模块:干预技术包含接种疫苗和筛查。按照方案设定,对特定年龄的人群接种疫苗和进行筛查。筛查结果阳性者接受阴道镜复查,检查结果正常者返回正常人群队列,异常者接受病理活检确诊,并以活检结果为金标准,活检结果正常者进入正常人群队列。活检结果异常者中,CIN2和CIN3患者接受环形电切除术治疗,宫颈癌患者按照临床规范接受全子宫切除术和放化疗。

图1宫颈癌疾病自然史模型流程图

2.模型参数:  (1)HPV感染率:来源于中国医学科学院开展的多中心横断面研究[8]。(2)宫颈癌患病率和CIN患病率:来源于文献[9]。(3)健康状态间转变概率:综合了国内外的多项研究[5, 10,11]。(4)人口出生率和死亡率:来源于《2013年中国人口和就业统计年鉴》[12]。(5)人口结构:来源于《2014年中国人口年鉴》[13]。(6)宫颈癌的生存率:来源于Quinn等[14]的研究。(7)宫颈癌治疗费用:来源于厦门地区的调查[15]。(8)贴现率:根据文献[16]设为3%。本研究假设疫苗保护度为100%,保护时长为终身。疫苗的基准价格设定为1 995元人民币[16]

3.干预方案:  国家卫生计生委的"两癌"检查项目管理方案中[3],宫颈癌筛查的对象为35~64岁农村妇女,筛查技术主要采用宫颈细胞学检查或醋酸染色检查/复方碘染色检查(visual inspection with acetic acid/lugol's iodine, VIA/VILI)。HPV疫苗是预防性性疫苗,最佳接种人群为未发生性行为的青少年[1],鉴于我国女性初次性行为平均年龄大于16岁[17],故本研究中接种年龄设定为15岁。本研究针对二价HPV疫苗和VIA/VILI的使用制定了20种干预方案(包括不干预),详见表1。方案中,疫苗常规接种指对15岁女性接种3支二价HPV疫苗,覆盖率为70%;补种疫苗指对方案中特定年龄段的女性接种3支二价HPV疫苗,覆盖率为70%,且仅在方案实施第1年进行。此外,为评估筛查频率的影响,在35~64岁女性分别设定终生筛查1次、终生筛查2次、每10年1次、每5年1次和每3年1次。

表120项宫颈癌干预方案的基本情况

4.评价方法:  (1)干预的贴现成本:本研究视角采用医疗服务提供者视角,成本为直接医疗成本。计算方法为:对各期的疫苗接种费用、诊断费用和治疗费用进行求和得到各期总成本,然后再进行贴现。(2)效果指标:主要包括宫颈癌发病率和宫颈癌死亡率。(3)效用指标:本研究采用贴现生命年。贴现生命年为各期生命年的贴现值。(4)成本效益指标:本研究采用每增加1个生命年的成本,即增量成本效益比(incremental cost-effectiveness ratio,ICER)。2015年我国的人均GDP为50 696元人民币[18],本研究设定,ICER小于人均GDP的方案极具成本效益,大于人均GDP并小于3倍人均GDP(152 087元人民币)具有成本效益[19]。(5)成本效益边界分析:成本效益边界曲线(cost-effectiveness frontier curves)是单位成本下获得收益增量(生命年增加值)最大的方案构成的曲线。成本效益边界曲线上的方案是待评估方案中最有效的,曲线左上方的方案对成本利用较差[20]。(6)最优疫苗价格:基于阈值分析法(threshold analysis)[20],在疫苗价格10~1 995元人民币区间内,求解干预方案的ICER最接近阈值时对应疫苗价格。贴现成本计算公式:Costi=∑[Screeni(t)+Treati(t)+Vaccinei(t)]e-δt,其中,Screen为筛查成本,Treat为治疗成本,Vaccine为接种成本,δ为贴现率,i表示干预方案,t表示时间。ICER计算公式为:ICER=[Costi-Costj/YLSi-YLSj,其中,Cost为贴现成本,YLS为贴现生命年,ij表示干预方案。

5.模型有效性:  本研究通过比较宫颈癌发病率和死亡率的模型预测值与实际观测值判定模型的有效性。预测值为模型计算得到的分年龄发病率(死亡率)。实际观测值来源于《2012年中国肿瘤登记年报》[2]

6.敏感性分析:  由于模型包含众多方程和参数,而其中许多参数取值存在不确定性,需要对敏感性分析,即改变模型中重要参数的取值,判定其影响,评估结论稳定性。本研究对疫苗参数(覆盖率、疫苗价格)、筛查参数(敏感度、覆盖率、单人筛查成本)、治疗费用和贴现率进行单因素敏感性分析[21,22,23]。上述参数的基线值和取值范围详见表2

表2敏感性分析中参数基线值和取值范围

结果  

1.模型有效性:  根据图2可知,模型预测值和实际观测值高度相似,说明模型较好地模拟了我国宫颈癌的发病和死亡情况。

图2不同年龄女性宫颈癌发病率(A)和死亡率(B)模型预测值与实际观察值比较

2.效果分析:  实施干预方案后,宫颈癌发病率下降值最低为9.0%,最高为89.4%;死亡率降低值最低为15.2%,最高为96.8%。20项方案中,方案15和20可较好地降低宫颈癌发病率(均为89.4%)和死亡率(均为96.8%)。单独使用筛查的5项方案(方案2~6)中,随筛查频率提高,预防效果提高,但方案7效果优于单独筛查方案;方案11~15可进一步提高预防效果。如果第1年进行补种疫苗(方案8~10,16~20),虽不能提高最终预防效果,但可以加快效果显现速度。详见表3

表320项干预方案对宫颈癌的预防效果和成本效益

3.成本效益分析:  (1)ICER:方案2、3、4、5、6和12等6项方案具有成本效益,其中方案2和3极具有成本效益。方案7不具成本效益,ICER为292 600元人民币/年;接种并终生筛查2次(方案12)具有成本效益,ICER为121 292元人民币/年。详见表3。(2)成本效益边界:由图3知,方案2、3、6、15和20等5项方案位于成本效益边界曲线上。

图320项宫颈癌干预方案的成本效益边界曲线

4.最优疫苗价格:  当疫苗价格小于600元人民币,方案7~10具有成本效益;当疫苗价格小于1 200元人民币方案16~20具有成本效益。从成本效益边界变化分析,当疫苗小于50元人民币,方案8、9、16、17和20位于成本效益边界;当疫苗价格为300~900元人民币,成本效益曲线发生改变,仅接种疫苗(方案7~10)不再处于成本效益边界上,结合使用筛查和疫苗的更有效;当疫苗价格为1 200~1 800元人民币,低频率的筛查和接种疫苗不再有效,每3年筛查1次这种高频率的方案才更优。详见表4

表4不同二价HPV疫苗价格下14项干预方案的增量成本效益比(元人民币/年)

5.敏感性分析:  上述结果显示,方案12的预防效果较好,且具有成本效益。对该方案进行敏感性分析显示,若VIA/VILI灵敏度下降50%,筛查效果大幅下降,未筛查出的患者增加,宫颈癌死亡例数增加,方案不具有成本效益;若筛查覆盖率下降至40%,未得到筛查患者增加,宫颈癌死亡例数增加,方案不具有成本效益;若筛查覆盖率为95%,则结果相反,方案仍具有成本效益。5%贴现率会削弱远期的筛查效果,贴现率越高这种削弱力越强,从而使贴现率为5%时方案不具有成本效益。而疫苗的覆盖率、VIA/VILI成本、环形电切除术成本和宫颈癌治疗费用的变化对ICER虽有影响,但不能改变研究结论。详见图4

图4常规接种二价HPV疫苗并终生筛查宫颈癌2次干预方案的敏感性分析

讨论  为研究适合我国的宫颈癌预防策略,在对国内外HPV疫苗的经济学评估研究进行分析基础上[24,25],本研究构建了多健康状态的动态模型,并运用经济学评价方法对20项干预方案进行分析。研究发现接种疫苗并终生筛查2次可以降低发病率76.0%和死亡率81.2%,ICER为121 292元人民币/年,具有成本效益。若疫苗价格低于650元人民币,方使该方案极具成本效益,此时增量成本效益下降为47 982元人民币/年,且方案处于成本效益边界上。我们的研究结果与Canfell等[26]的研究相似,部分结果可以相互印证,认为常规接种疫苗并终生筛查2次具有成本效益。干预方案的ICER和成本效益边界随疫苗价格的变化而改变。当疫苗价格较高(>1 200元人民币)时,该方案因成本过高不再位于成本效益边界曲线上。本研究结果还发现,与只进行常规接种相比,补种疫苗能够短期内大幅度降低宫颈癌发病;高频率筛查方案不具成本效益,不在成本效益边界曲线上;筛查覆盖率是一项重要的参数,当筛查覆盖率降低时,方案的ICER反而提高,方案可能不再具有成本效益(如覆盖率小于40%)。
        从模型进行分析,本研究和Canfell等[26]的研究均使用动态模型,均认为接种疫苗可以使宫颈癌发病和死亡下降超过70%,而使用马尔科夫模型的研究[16,23]中疫苗的预防效果相对较低。两类模型存在这种差异的原因是,队列模型(包含马尔科夫模型)仅能够预测部分干预的效果,不能全面评估HPV疫苗的效果[7]。HPV疫苗不仅能够使得接种者获得直接免疫力,还能够通过群体免疫来间接提高免疫力(人群屏障作用)[5]。在HPV传播过程中,感染概率不是恒定的,受异性的病毒感染率、人口数量等参数的影响,而动态模型中可以构建感染概率函数刻画该变化过程。正是基于这一改变,动态模型除了能够说明这些直接和间接效应,还可以应用于更广泛的疫苗评价(如对男性进行接种)。此外,本研究是其他学者研究模型[5,6,7]的扩展,将队列人口按单岁进行划分,解决了年龄段模型下人口未按照实际进行健康状态转移的问题。模型参数校准过程中,部分国外研究使用的是极大似然法[7],本研究发现动态模型中人口总数是变动的,极大似然法的适用性值得商榷,故使用更为保守的最小二乘法进行校准。
        本研究提示,政府应尽早在适龄人群接种HPV疫苗和进行宫颈癌筛查。在制定相关政策时应结合疫苗采购价格选用合适的干预方案,以寻求最佳的成本效益和最大的预防效果。鉴于疫苗价格会影响干预方案的成本效益,政府应当积极与制药厂协商,争取以较低的价格获得疫苗,以提高成本效益。

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