中华预防医学杂志    2017年10期 耐药基因的流动及耐药性的传播    PDF     文章点击量:199    
中华预防医学杂志2017年10期
中华医学会主办。
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李娟 阚飙
LiJuan,KanBiao
耐药基因的流动及耐药性的传播
Antimicrobial resistance spread and genes transfer
中华预防医学杂志, 2017,51(10)
http://dx.doi.org/10.3760/cma.j.issn.0253-9624.2017.10.001

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投稿日期: 2017-08-04
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耐药基因的流动及耐药性的传播
李娟 阚飙     
李娟 102206 北京,中国疾病预防控制中心传染病预防控制所
阚飙 102206 北京,中国疾病预防控制中心传染病预防控制所
摘要:
关键词 :抗药性;基因转移,水平;扩散
Antimicrobial resistance spread and genes transfer
LiJuan,KanBiao     
National Institute for Communicable Disease Control and Prevention, Chinese Center for Disease Control and Prevention, Beijing 102206, China
Corresponding author: Kan Biao, Email: kanbiao@icdc.cn
Abstract:
Key words :Drug resistance;Gene transfer, horizontal;Diffusion
全文

细菌耐药性是一个非常复杂的科学问题,人群、动物、环境多重危险因子的共同作用导致了今天极为严峻的细菌耐药局面。要解决这一问题,需要深刻地理解细菌耐药性获得、维持和传播的机制。在人类发现抗生素之前,耐药性及耐药基因已经在自然界存在,但数量非常少。人类现代生产生活方式的发展、尤其是抗生素的大量使用,改变了原来的自然生态平衡,加速了耐药性的传播。其中,耐药基因在细菌间的转移是耐药性全球播散的最主要遗传基础。在耐药性风险管理中,耐药基因的多样性和可流动性受到越来越多的关注。本文从大公共卫生理念出发,阐述耐药基因的存在、流动及耐药性在环境菌株、条件致病菌和致病菌中的传播,以期深入理解细菌耐药性综合防控的复杂性和严峻形势。

一、古老且无处不在的耐药基因  地球上生存着约5×1030个细菌,其数量和分布范围都非人类及大型动物所企及。在漫长的进化过程中,部分微生物获得了产生一类谓之"抗生素"的化学物质的能力,能够抑制或杀死其他种类的细菌。同时,微生物也平行进化出相应的抵抗这些化学物质的能力,形成耐药性。在人类发现和使用抗生素之前的亿万年,微生物已经具有耐药性。如:在新墨西哥的龙舌兰洞穴,科学家们发现了隐藏于洞穴中400万年的类芽孢杆菌,该种细菌对包括达托霉素在内的7~8种抗生素均具有耐药性[1]。细菌对抗生素的耐药现象是由其携带的耐药基因决定的。细菌通常通过两种方式获得耐药性:一种是耐药基因的突变,一种是获得外源耐药基因元件。细菌耐药基因的总和即为耐药组(antibiotic resistome)[2],主要由4类基因组成:(1)抗生素生产菌基因组中携带的耐药基因:这些基因存在的目的是抵御菌株自身产生的抗生素,是细菌耐药基因的主要来源。(2)细菌基因组中耐药前体基因(precursor genes):一般情况下,这些基因的耐药功能蛋白是多基因编码的,耐药功能较弱,但随着细菌的生存环境变化或抗生素选择压力增大,这部分基因可进化为较强的耐药基因。(3)隐藏在细菌基因组中的"隐身"耐药基因(cryptic resistance genes):这些基因一般与细菌的耐药性质无关联,只在遇到含有抗生素的环境时才会被诱导启动,从而为细菌提供耐药特征。(4)病原细菌携带的耐药基因:上述前三种耐药基因组的成员通常为环境菌株携带,参与菌株的理化代谢,对抗生素的耐受,只是其附带功能。但其可以转移到人或动物病原菌或条件致病菌中,在抗生素的选择压力下,进化为介导菌株对药物不敏感的功能基因,即为我们通常意义上的耐药基因,也是耐药基因组中临床意义最大的一类耐药基因。因此,自然生态中存在的丰富多样的耐药基因组是耐药性产生的遗传基础,不需要人类活动及使用抗生素的影响,耐药性和耐药基因天然存在,但抗生素使用及人类现代生产生活方式驱动了"前体"或"隐身"耐药基因的进化以及耐药基因从环境菌株向病原菌株及在病原菌间的转移,从而得到更多样、更丰富、流动性更强的耐药基因组。

二、耐药基因的横向转移  基因横向转移是指不同生物个体之间,或者细胞内部DNA之间所进行的遗传物质的交流,它突破了种属的界限,促进了遗传物质的交换和重组,在基因组进化和环境适应过程中起着非常重要的作用。基因水平转移在耐药发展中更是起到了关键作用。2009年报道的碳青霉烯酶耐药基因新德里β-内酰胺酶(New Dlhimetallo-β-lactamase 1,NDM-1)[3]以及2016年发现的多黏菌素耐药基因mcr[4]引起了全球广泛的关注。这不仅是由于这些基因介导的对高级别抗生素的耐药,最重要的是这些基因位于可移动元件上,可以通过基因横向转移迅速地在不同种属细菌间传递。赵晓菲等[5]对一例NDM-1感染患者的耐药细菌监测研究部分揭示了NDM-1这一高风险耐药元件通过基因横向转移在医院患者体内及环境中的快速播散,这也是近年来耐药性快速蔓延的最重要原因。
        细菌耐药基因的横向转移主要通过以下几个途径:转化、质粒接合转移、可接合转移的转座子和由噬菌体介导的转导。人和动物肠道微生态是动物机体内最大的微生态系统,也是肠道耐药基因组富集及横向转移的主要场所。宏基因组学研究已经初步阐述了人类肠道耐药组,并且指明肠道厌氧菌是耐药基因的主要储存库。肠道内定植的厚壁菌门菌株携带的对万古霉素耐药的vanB基因可以作为条件致病菌粪肠球菌持续的万古霉素耐药基因库。除了严格厌氧菌外,兼性厌氧菌在耐药基因的横向转移中也发挥重要作用,如肠球菌和肠杆菌作为耐药基因转移的中转站[6],在肠道定植期间随时准备交换携带耐药基因和毒力基因的质粒。
        在基因横向转移的各种机制中,转化在哺乳动物肠道内可能对耐药基因的横向转移的贡献不大,但是接合转移和转导发挥了重大作用。质粒的接合转移和转座子的接合转移不仅可以发生在亲缘关系近的菌株间,也可以发生在亲缘关系很远的菌株间,介导耐药基因跨种属流动[7,8,9]。噬菌体转导也是耐药基因移动的另一个重要途径。整合子虽然不能直接介导耐药基因的移动,但能够通过自身编码的整合酶来捕获和整合细胞外游离基因或基因片段,并使之转化为功能性基因的重组表达,通过耐药基因盒的整合,耐药基因从一个整合子向另一个整合子传递,完成整合子中耐药基因盒的积累、重排和流动,创造出多种多样的多重耐药基因盒。陈霞等[10]对于动物源细菌中复合型Ⅰ型整合子元件插入序列共同区(ISCR1)及整合酶(int1)基因流行状况的调查研究显示,复合型Ⅰ型整合子在多重耐药大肠杆菌和肺炎克雷伯菌中检出率明显高于敏感菌株,揭示其可能在动物源大肠杆菌和肺炎克雷伯菌多重耐药性的产生中发挥重要作用。
        鉴于可移动耐药元件在耐药性产生和传播中的重要作用,可介导耐药基因移动的可移动元件及其侧翼耐药基因的总和称为可移动耐药基因组(mobile resistome)[11]。可移动耐药基因组增多意味着耐药性传播的风险增大,因此,可移动耐药基因组的数量是评估耐药性传播风险的重要指标。

三、耐药基因流动的驱动力  虽然耐药基因的多样性及普遍性是自然生态的固有特征,但现代工业和人类的生活方式对环境和生态的影响是这些古老耐药基因从自然生态向临床生态快速播散的驱动力。生态环境中抗生素、杀虫剂和金属离子的污染是耐药基因的三大主要的选择压力,驱动耐药基因在微生物种群间的快速传播。

(一)抗生素  据统计,全球每年约生产100 000吨抗生素,其中约1/3用于人群,2/3用于动物。虽然人群用药和动物用药的品种不尽相同,但在很多国家和地区,人群用药和动物用药有很大的交叉。比如在我国,磺胺类药物、四环素类药物和氨苄西林是兽用抗菌药物使用量排名前三位的抗菌药物,但同时也在人群中使用。不同生境中存在的抗生素都在选择和富集耐药菌和耐药基因,然后在整个生态链中传播,因此人群和动物中出现相同的耐药菌和耐药基因也就不足为奇了。不同的国家和地区使用的抗生素的种类和数量不尽相同,其耐药菌和耐药基因也有明显的地域差异。仅仅从不同的地理位置分离,就使耐药性在同一物种中存在巨大的差异,确证抗生素的使用对耐药菌和耐药基因的选择作用。但同时,抗生素对耐药性的选择并不是一对一的,很多研究发现长期使用单一抗生素却导致多重耐药性。抗生素是耐药基因进化和传播的主要驱动力,但其如何选择耐药菌和耐药基因,尚不可知。

(二)消毒剂  乙醇、甲醛、双氯苯双胍己烷(洗必泰)、2, 4, 4'-三氯-2-羟基二苯醚(三氯生)、氯化3-氯烯丙基六亚甲基四胺(季铵盐)等化学消毒剂在医院、家庭的各类清洁产品、管道和家具保养产品中广泛使用。从1992—2007年,全球化学消毒剂的使用量增长了40%[12]。这些化学消毒剂降解或未经降解的残留物经污水处理系统排入土壤及水体,污染整个生态系统,影响其中的微生态种群结构。大量研究已证明,抗生素和消毒剂的某些耐药机制是交叉的,如对氯化二甲基苄基烃铵(苯扎氯胺)耐受的金黄色葡萄球菌相比敏感的金黄色葡萄球菌对苯唑西林的最低抑菌浓度(minimumin hibitory concentration, MIC)提高了8倍[13]。已经证实,亚致死剂量的三氯生、洗必泰和季铵盐等消毒剂在选择消毒剂耐受菌株的同时,也富集出了对抗生素耐受的耐药菌和耐药基因。

(三)金属离子  现代化的生产和生活中,金属离子被广泛应用,如钛、铜、银等纳米颗粒广泛用于食品、纺织品、家庭、工业和医院的生产流程和产品中;铅、铜、锌、镉、砷也被作为生长促进剂和营养元素添加到饲料、肥料、农药、杀真菌剂中。金属离子通过污水、动物排泄物、工业废气包括汽车尾气等等进入空气、水体和土壤中。金属离子耐受基因的流行分布与金属离子在生态环境中的负载量相关,是生态环境中金属离子选择压力和菌株的金属离子耐受基因适应度代价平衡的结果[14]。基因组序列分析显示:金属离子耐受基因通常由质粒携带,携带金属离子耐受基因的质粒往往也同时携带抗生素耐药基因。在对4 582个质粒的分析发现,约有5%的质粒同时携带耐药基因和金属离子耐受基因。金属离子和抗生素的双重选择,加快了耐药质粒在菌株间的快速传播[15]。尽管对环境中金属离子耐受基因与抗生素耐药基因的关联机制还不清楚,但金属离子作为环境中的重要污染物驱动了耐药基因的产生和传播已经被证实。

四、耐药性向人类病原菌的传递  虽然目前耐药菌株主要为院内获得感染的条件致病菌,如陈东科和周海健[16]报道的在北京医院内及医院间流行的ST11型KPC-2碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌。但生态环境中选择压力持续存在,可移动耐药基因组数量不断增加,耐药基因扩散到病原菌甚至是高致病病原菌中的风险也将持续增加。能够引起人群中疾病播散流行的病原细菌,已通过基因突变、耐药基因的水平转移,逐步产生了耐药和多重耐药的现象。
        鼠疫耶尔森是烈性传染病鼠疫的病原体。鼠疫耶尔森对各类抗生素通常是敏感的,极少耐药。但1995年,从1例马达加斯加的患者体内分离到一株对链霉素、庆大霉素、四环素、氯霉素和磺胺类药物均耐药的多重耐药鼠疫耶尔森[17]。基因序列分析显示,介导上述耐药表型的耐药基因位于一个在肠杆菌科菌株中广泛存在的可接合转移的Inc6类型的质粒上。同一年,在马达加斯加的另1例患者体内分离到一株对链霉素耐药的鼠疫耶尔森菌,该菌株携带一个IncP类型的可接合转移质粒,氨基糖苷类磷酸化酶基因(aph)位于该质粒上,介导了菌株对包括链霉素在内的氨基糖苷类药物的耐药[18]。肠杆菌科菌株携带大量的可接合转移的耐药质粒,Inc6和IncP类型质粒均是肠杆菌科广泛携带的质粒,上述两个事例证实鼠疫耶尔森菌可以携带肠杆菌科耐药质粒。2002年,Hinnebusch等[19]将大肠杆菌和鼠疫耶尔森菌同时感染跳蚤,在跳蚤肠道内,大肠杆菌细胞内的耐药质粒在无任何抗菌药物选择压力的情况下,向鼠疫耶尔森菌转移的效率可高达1×10-3。虽然耐药鼠疫耶尔森还比较稀少,但在媒介生物体内,尤其是在媒介生物消化道内,如果耐药肠杆菌科菌株与鼠疫耶尔森共存,存在耐药元件从肠杆菌科菌株向鼠疫耶尔森菌横向转移的可能性,提示我们需要高度警惕肠杆菌科耐药质粒向鼠疫耶尔森横向转移的风险。
        霍乱在部分国家和地区,尤其是在非洲,仍然呈高发态势。霍乱弧菌的耐药状况可以分为3个阶段[20,21]:20世纪60年代之前,霍乱弧菌对大多数抗菌药物敏感;60年代后,陆续出现对各类抗生素耐药的菌株,尤以四环素耐药、磺胺甲唑/甲氧苄啶耐药和氨苄西林耐药为主;1993年以后,耐药情况进一步发展,出现了对四环素、磺胺甲唑/甲氧苄啶、氨苄西林、氯霉素、链霉素、喹诺酮等3~8种药物耐药的多重耐药菌。可移动耐药元件在霍乱弧菌耐药性发展的过程中发挥了重要的作用。已发现的SXT整合性接合元件(Integrative and Conjugative Elements,ICEs)携带四环素耐药基因tet、氯霉素耐药基因floR、甲氧苄氨嘧啶耐药基因dhfR、红霉素耐药基因mrxmphK以及汞耐受基因簇merR,在O1群霍乱弧菌的多耐药形成中起着重要的作用。1992年新出现的O139群霍乱弧菌较O1群霍乱弧菌耐药性明显增强,携带氯霉素耐药基因的catII、超广谱β-内酰胺酶blaTEM-20基因、氨基糖苷类药物耐药基因aph、磺胺类药物耐药基因的sulI,floP、四环素类药物耐药基因tet、大环内酯类药物耐药基因melmph和多药外排泵基因ermE的IncA/C家族质粒在O139群霍乱弧菌的多耐药播散中起重要作用[22]。ICEs和IncA/C家族质粒均能够介导耐药基因在菌株间横向转移,导致耐药性快速播散。
        志贺菌仍然是我国腹泻的主要病原菌。其中福氏志贺菌Xv血清型2000年在河南首次出现,随后逐渐替代2a血清型,在我国河南、安徽、甘肃等地引起流行[23,24,25]。此次在多地流行的Xv血清型菌株一个显著的特征就是多重耐药。全基因组测序显示该克隆群携带一个包含四环素耐药基因簇tet,链霉素耐药基因aadA2,β-内酰胺酶耐药基因blaOXA-1,氯霉素耐药基因cat的耐药基因岛SRL和一个携带甲氧苄氨嘧啶耐药基因dfrA1,链霉素耐药基因sat1和链霉素/大观霉素耐药基因aadA1的Tn7转座子[24]。对我国福氏志贺菌Xv血清型菌株的流行病学调查显示,尽管个别菌株SRL耐药基因岛中存在缺失和插入,但所测试的所有Xv血清型菌株中均携带SRL耐药基因岛和Tn7转座子[26]。耐药基因岛SRL和转座子在中国的福氏志贺菌Xv耐药克隆出现和流行中起到了重要作用[23]
        伤寒沙门菌主要为血流感染的表现,而非伤寒沙门菌通常表现为肠道感染。两种不同感染类型的沙门菌药物敏感性状况有很大的不同,总体来说非伤寒沙门菌的耐药情况比伤寒沙门菌的情况要严重,而非伤寒沙门菌中又以鼠伤寒沙门菌的耐药情况最为严重。自20世纪90年代出现了ACSSuT(同时耐氨苄青霉素、氯霉素、链霉素、磺胺类药物及四环素五种抗生素)耐药表型的鼠伤寒沙门菌克隆群,具有完全相同或相似的PFGE图谱及优势噬菌体型的DT104克隆群,目前已扩散至多个国家。我们国家人源沙门菌特别是鼠伤寒沙门菌中约16%的菌株具有此耐药表型。介导ACSSuT耐药表型的基因位于染色体上,被称为沙门菌基因岛1(SGI1)。分子遗传特征表明,这种SGI岛编码的耐药基因是由动物传播至人类,并在不同致病菌如沙门菌、变形杆菌、大肠杆菌及克雷伯菌间传递[24]。喹诺酮类及头孢类抗生素做为临床一线类抗生素,在沙门菌引起的各种感染中被广泛使用。但在我国沙门菌临床分离株中发现3%左右的菌株对三代头孢类抗生素耐药,且发现同时耐受三代头孢及环丙沙星的沙门菌克隆群[27]。赵嘉咏等[28]对2013—2015年分离自郑州临床的甲型副伤寒菌株药物敏感性检测显示其对环丙沙星等喹诺酮类药物的耐药率达30%以上,三代头孢的耐药率也高达20%以上,多重耐药甲型副伤寒克隆群已在郑州医院内流行和传播。沙门菌对三代头孢的耐药机制主要为产超广谱β-内酰胺酶,在我国已经发现携带blaCTXblaOXAblaTEM的质粒在沙门菌中的播散[29]。碳青霉烯类抗生素是革兰阴性细菌抗感染治疗最后的防线,但在我国也检测到一株携带blaNDM基因对碳青霉烯耐药的沙门菌临床分离株。虽然目前碳青霉烯耐药沙门菌发生率还很低,但blaNDM基因由可接合转移的质粒携带,跨种属横向转移能力强,值得高度关注。

五、结语  抗生素耐药基因的多样性及其在全球微生物中的流动性是细菌耐药性快速发展的遗传基础[30]。人类现代生产、生活方式对生态环境的破坏驱动了耐药性的进化和流动,而人类对抗生素使用的盲目和监管的缺失进一步加速了耐药性在环境菌株、条件致病菌和致病菌中的产生和快速传播。我们必须深刻理解抗感染和耐药性产生是抗生素使用的"双刃剑",加强病原菌耐药性监测,提高抗生素使用的精准率;加强对含有抗生素、消毒剂、重金属离子、耐药基因和耐药菌株的污物废水的管理,减少耐药驱动因子和耐药基因在生态系统中的负荷,是减少耐药性产生和传递风险的重要策略。

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