中华预防医学杂志    2017年10期 以LpxC为靶标的新一代抗菌药物治疗革兰阴性菌严重感染的研究    PDF     文章点击量:93    
中华预防医学杂志2017年10期
中华医学会主办。
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以LpxC为靶标的新一代抗菌药物治疗革兰阴性菌严重感染的研究
    
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由多重耐药细菌引起的感染性疾病对人类具有严重威胁,尤其是革兰阴性菌耐药性的迅速传播凸显了对新型抗生素的迫切需求。LpxC是革兰阴性菌外膜脂质A合成途径中的关键酶,使用以LpxC为靶标的抑制剂可以作为治疗革兰阴性菌感染的有效策略,但目前尚缺乏实验证据。该研究对LPC-069——一种新的基于二苯乙炔的LpxC抑制剂的抗菌作用进行研究。LpxC抑制剂在作者以往的体外实验研究中显现出对产超广谱β-内酰胺酶(ESBL, Extended-Spectrum β-Lactamases)与碳氢酶烯酶的肠杆菌科细菌、铜绿假单胞菌与鲍曼不动杆菌的抗菌作用。该研究首次在小鼠动物模型水平证实了LPC-069可以治愈由鼠疫耶尔森菌导致的腺鼠疫——这一目前对人类来说最为严重的传染病之一,确证了LpxC可以作为一个治疗革兰阴性菌感染的有效药物靶标,并且尚未发现对小鼠有不良反应。与作者以往报道的LPC-058相比较,二者结合LpxC的方式相似,LPC-069的半衰期更短,是LPC-058肌酐清除率的两倍。二者均可有效对抗鼠疫耶尔森菌,延迟细菌在脏器中的定植,经LPC-069治疗的腺鼠疫小鼠存活率为14/15。该研究展示了LpxC抑制剂在治疗高致病性病原感染时所表现出的安全性和有效性。LpxC是革兰阴性菌共同的关键酶,因而LpxC抑制剂具有广谱抗菌性能,不会出现传统抗生素的多重耐药问题,有望成为临床上一种可用于多种革兰阴性细菌感染的新疗法,包括鼠疫耶尔森菌以及产碳氢酶烯酶的泛耐药和多重耐药革兰阴性菌。

参考文献