中华预防医学杂志    2017年11期 中国长寿地区65岁及以上老年人生物标志物与日常生活自理能力的关系    PDF     文章点击量:124    
中华预防医学杂志2017年11期
中华医学会主办。
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罗杰斯 吕跃斌 殷召雪 石文惠 张娟 苏丽琴 方建龙 施小明
LuoJiesi,LyuYuebin,YinZhaoxue,ShiWenhui,ZhangJuan,SuLiqin,FangJianlong,ShiXiaoming
中国长寿地区65岁及以上老年人生物标志物与日常生活自理能力的关系
Association between biomarkers and activities of daily living in the elderly ≥65 years old from longevity areas in China
中华预防医学杂志, 2017,51(11)
http://dx.doi.org/10.3760/cma.j.issn.0253-9624.2017.11.011

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投稿日期: 2017-05-30
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中国长寿地区65岁及以上老年人生物标志物与日常生活自理能力的关系
罗杰斯 吕跃斌 殷召雪 石文惠 张娟 苏丽琴 方建龙 施小明     
罗杰斯 102206 北京,中国疾病预防控制中心慢性病防治与社区卫生处
吕跃斌 102206 北京,中国疾病预防控制中心环境与健康相关产品安全所
殷召雪 102206 北京,中国疾病预防控制中心慢性病防治与社区卫生处
石文惠 102206 北京,中国疾病预防控制中心慢性病防治与社区卫生处
张娟 中国医学科学院/北京协和医学院公共卫生学院
苏丽琴 102206 北京,中国疾病预防控制中心环境与健康相关产品安全所
方建龙 102206 北京,中国疾病预防控制中心环境与健康相关产品安全所
施小明 102206 北京,中国疾病预防控制中心环境与健康相关产品安全所
摘要: 目的  研究中国长寿地区65岁及以上老年人生物标志物与日常生活自理能力(ADL)的关系。方法  于2012年在我国8个长寿地区对2 439名研究对象进行基线调查,通过问卷调查、身体测量和血生化指标检测收集人口学特征、生活方式、ADL、血压、生物标志物等信息。基于反映生活自理能力6个项目(洗澡、穿衣、室内活动、上厕所、吃饭、控制大小便),任何一项不能独立完成者为ADL受损。于2014年进行随访,剔除数据不完整和基线ADL受损的研究对象后,共计938名65岁及以上老年人符合纳入标准,采用多因素logistic逐步回归模型分析影响ADL受损的相关因素。结果  经过2年的随访,100例老人发生ADL受损,检出率为10.7%。多因素logistic逐步回归模型分析结果显示,年龄每增加1岁、SBP每增高1 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa),ADL受损的风险分别增加9%、1%,OR(95% CI)值分别为1.09(1.06~1.12)、1.01(1.00~1.02);汉族、认知功能受损者ADL受损风险较高,OR(95% CI)值分别为4.90(1.13~21.24)、2.47(1.44~4.25);总淋巴细胞计数较高(>1.60×109/L)、有配偶、参加休闲活动者ADL受损风险较低,OR(95% CI)值分别为0.51(0.31~0.82)、0.52(0.28~0.96)、0.43(0.23~0.80)。结论  总淋巴细胞计数较高的老年人ADL受损风险较低;此外,年龄增加、SBP增高、非在婚、汉族、认知功能受损的老年人ADL受损风险较高,经常参加休闲活动者ADL受损风险较低。
关键词 :长寿;老年人;淋巴细胞计数;队列研究;日常生活自理能力
Association between biomarkers and activities of daily living in the elderly ≥65 years old from longevity areas in China
LuoJiesi,LyuYuebin,YinZhaoxue,ShiWenhui,ZhangJuan,SuLiqin,FangJianlong,ShiXiaoming     
Division of Non-Communicable Disease Control and Community Health, Chinese Center for Disease Control and Prevention, Beijing 102206, China
Corresponding author: Shi Xiaoming, Email: shixm@chinacdc.cn
Abstract:Objective  To explore the association between biomarkers and activities of daily living (ADL) in the elderly over 65 years old from longevity areas in China.Methods  A total of 2 439 people from 8 longevity areas were included in our baseline survey in 2012. Using questionnaires, body measurements, and blood biochemical examinations, information on demographics characteristic, life style, ADL, blood pressure and biomarkers were collected. Based on these six items of ADL (bathing, dressing, indoor activities, toileting, eating, bowel and bladder control), we constructed a dichotomous indicator for ADL. A respondent was defined as ADL disabled if any difficulty in one or more of the above six activities was reported. Information were collected in the follow-up in 2014 using the same questionnaires and examinations. We excluded information on the elderly who lacked ADL or biomarkers test results or with ADL disability at baseline study. Finally 938 elderly people over 65 years old were included in this analysis. Multivariate logistic regression model was used to analyze the influence factors of ADL disability.Results  During the 2-year follow-up, 100 (10.7%) participants developed into ADL disability, with a rate at 10.7%. Multivariate logistic regression analysis indicated that each year increase in age or each 1 mmHg (1 mmHg=0.133 kPa) increase in systolic blood pressure (SBP) would cause the risk of ADL disability to increase 9% or 1%, whose OR (95%CI) were separately 1.09 (1.06-1.12), 1.01 (1.00-1.02). Han nationality or cognitive impairment increased the risk of ADL disability, whose OR (95%CI) values were separately 4.90 (1.13-21.24), 2.47 (1.44-4.25), while increased lymphocyte count (>1.60×109/L), being married, or participating in recreational activities decreased the risk of ADL disability, whose OR (95%CI) values were separately 0.51 (0.31-0.82), 0.52 (0.28-0.96), 0.43 (0.23-0.80).Conclusion  In the elderly elevated lymphocyte count was associated with lower risk of ADL disability. In addition, incresed age, increased SBP, unmarried, Han nationality or cognitive impairment were associated with the increasing risk of ADL disability in older people, while participating in recreational activities would reduce the risk.
Key words :Longevity;Aged;Lymphocyte count;Cohort studies;Activities of daily living
全文

2016年WHO发布全球老龄化与健康报告,强调目前健康老龄化相关的计量方式和分析方法十分有限,不利于正确充分理解健康老龄化,WHO特别提出开发相关工具、方法和生物标志物作为优先手段。基于健康老龄化概念,评估老年人功能损失情况是核心,较为常见的是衡量他们的日常生活自理能力(activities of daily living, ADL)[1,2]。伴随着人口老龄化程度的加深,我国失能老年人不断增加,2010年有3 300万(19%)60岁以上老年人日常生活难以自理,预计到2015年将有4 000万老年人存在日常生活自理困难[3]。迄今关于我国老年人ADL的纵向研究、横断面调查发现的影响因素多为常见的社会经济学、生活方式、患病情况等[4,5,6,7,8,9,10,11,12,13],本研究利用中国老年健康影响因素跟踪调查(Chinese longitudinal healthy longevity survey, CLHLS)的队列数据,分析生物标志物对我国老年人ADL的影响,旨在寻找可简便测量的生物标志物,以发现和预测未来ADL受损风险。

对象与方法  

1.对象:  CLHLS在山东省烟台市莱州市、河南省商丘市夏邑县、湖北省荆门市钟祥市、湖南省怀化市麻阳县、广东省佛山市三水区、广西壮族自治区桂林市永福县、海南省海口市澄迈县、江苏省南通市如东县等8个长寿之乡进行。调查8个长寿地区的所有≥100岁老年人,并按照就近原则配对调查相同性别40~64、65~79、80~89及90~99岁老年人各1名,其年龄个位数与≥100岁老年人年龄个位数相同或相近。具体的研究设计和抽样方法见参考文献[1415]。2012年进行基线调查,共纳入2 439名研究对象。所有研究对象均签署了知情同意书,本研究经北京大学生物医学伦理委员会(批号:IRB00001052-13074)和Duke-新加坡国立大学伦理委员会批准(批号:12-260E)。于2014年进行随访,剔除不符合纳入标准的研究对象(图1),最终纳入938名。

图1研究对象纳入排除标准及流程

2.基线调查:  (1)问卷调查:由经统一培训并合格后上岗的调查员入户进行面对面访谈式问卷调查,采用自行编制的问卷收集人口学特征(年龄、性别、民族、婚姻、教育程度等情况)、认知功能、生活方式(吸烟、饮酒、休闲活动等)、ADL、慢性病患病情况等。其中认知功能测定采用国际上通用简易精神状况检查表(Mini-mental State Examination,MMSE)[16],ADL测定使用调整的ADL量表,其信度、效度较好[17]。(2)体检:由经验丰富的内科医生采用统一测量工具,测量研究项目的身高、体重和腰围等;研究对象静息15 min后,测量其右上肢血压,坐位时右臂与第四肋骨保持在同一水平线上,仰卧时与腋中线平行,并外展45度。连续测2次,分别记录2次的SBP和DBP,2次血压测量的间隔至少为1 min。(3)血样采集及生物标志物检测:所有研究对象均采5 ml空腹静脉血,用肝素抗凝,分离血浆,置于-20 ℃保存并运至首都医科大学临检中心统一完成检测。采用全自动血液分析仪检测血常规;通过自动生化仪(Hitachi 7180,瑞士罗氏公司),采用葡萄糖氧化酶法测定FPG,采用胆固醇氧化酶法测量TC,采用甘油磷酸氧化酶-过氧化物酶法测量TG,采用直接法测定LDL-C和HDL-C,采用免疫比浊法测定超敏C反应蛋白,采用尿酸酶比色法检测血尿酸,采用脲酶紫外速率法检测血尿素氮,采用苦味酸法检测血肌酐,采用黄嘌呤氧化酶法测定血浆总超氧化物歧化酶,采用硫代巴比妥酸法测定丙二醛[14,18]

3.随访:  随访确认老年人生存结局,对存活老年人的随访调查与基线调查采用的方法相同。对死亡老年人家属进行死亡问卷调查,对无法联系到本人或家属的老年人定义为失访。

4.指标定义及标准:  (1)ADL:反映生活自理能力的6个项目包括洗澡、穿衣、室内活动、上厕所、吃饭、控制大小便,如果老年人能够独立完成这6项,则为ADL正常,否则为ADL受损。(2)吸烟及饮酒:吸烟状况按照当前状态分为吸烟(≥1支/d)、不吸烟;饮酒状况根据问题"您现在饮酒吗"判定为饮酒、不饮酒。(3)休闲活动:包括户外活动、种花、读书、养宠物、玩扑克、看电视、听广播和参与社会活动,进行以上任何一项活动者,定义为进行休闲活动。在问卷中各种休闲活动选项设置为总是、经常、有时、很少、从不,其中,总是、经常定义为"是",有时、很少、从不定义为"否"。(4)认知功能受损:测量指标包括定位能力、注意力、计算能力、回忆能力和语言能力等5个方面,评分总分为30分,MMSE<24分为认知功能受损,MMSE≥24分为认知功能正常。

5.质量控制:  基线调查和随访调查均实行严格质量控制,统一对调查人员进行培训,健康体检人员选择具有3年以上相关工作经验的县级地方工作人员。在调查过程中,调查员审核全部问卷,发现问题者需补充调查,国家级或省级项目组进行现场督导和随机质量抽查,抽查问卷份数占当地调查总样本数的5%以上。

6.统计学分析:  采用Epidata 3.0软件双录入数据,采用SPSS 20.0软件进行统计分析,采用χ2检验比较不同基线特征研究对象ADL受损情况的差异。生物标志物水平均呈非正态分布,以P50P25~P75)表示,采用非参数Mann-Whitney U检验比较ADL正常与受损组间差异。采用多因素logistic逐步回归模型分析影响ADL受损的影响因素,其中年龄和性别强制进入模型,人口学特征、生活方式、患病和功能状态、各生物标志物等变量采用向前逐步回归方法筛选进入模型,选入自变量时采用比分检验P<0.05进入模型,剔除自变量采用最大偏似然估计的似然比检验P>0.10剔除模型。以P<0.05为差异有统计学意义,所有统计检验均为双侧检验。

结果  

1.基本情况:  938名研究对象基线时平均年龄为82.3岁,其中最大年龄为112岁,最小年龄为65岁。女性479名,占51.1%。2012年到2014年938名研究对象中共有100例发生ADL受损,ADL受损的2年累计发病率为10.7%。基线<80岁的低龄老年人2年累计ADL受损率为1.7%。不同年龄、性别、教育情况、民族、婚姻情况、吸烟、锻炼身体、休闲活动、认知功能状况老年人ADL受损检出率差异均有统计学意义(P<0.05)。详见表1

表1不同基线特征65岁及以上老人日常生活自理能力受损检出情况比较

2.ADL正常与受损组间基线生物标志物水平比较:  ADL受损组基线SBP高于未受损组,总淋巴细胞计数、红细胞、血红蛋白、TG、血浆白蛋白、25-羟维生素D3水平低于未受损组;差异均有统计学意义(P<0.05)。详见表2

表2日常生活自理能力正常和受损组基线时生物标志物水平比较[P50P25~P75)]

3.影响老年人日常生活自理能力受损的多因素logistic逐步回归模型分析:  年龄每增加1岁、SBP每增高1 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa),ADL受损的风险分别增加9%、1%,OR(95% CI)值分别为1.09(1.06~1.12)、1.01(1.00~1.02);汉族、认知功能受损者ADL受损风险较高,OR(95% CI)值分别为4.90(1.13~21.24)、2.47(1.44~4.25);总淋巴细胞计数较高(>1.60×109/L)、有配偶、参加休闲活动者ADL受损风险较低,OR(95% CI)值分别为0.51(0.31~0.82)、0.52(0.28~0.96)、0.43(0.23~0.80)。详见表3

表3影响65岁及以上老年人日常生活自理能力受损的多因素logistic逐步回归模型分析

讨论  不同国家和地区老年人ADL情况各不相同,其影响因素涵盖生理、心理、社会和经济等多维度[4,5,6,7,8,9,10,11,12,13]。本研究结果与国内外研究基本一致,年龄、??姻、休闲活动、认知功能等因素与老年人ADL有关。增龄对ADL影响显著,高龄老年人日常自理活动中严重受限、失能风险高[6,10,19,20],高龄老年人亟需外界环境支持、器具辅助以维护其功能发挥。配偶是老年人社会支持主要来源之一,是老年人健康的重要保护因素,在一定程度增强老年人功能发挥,促进其保持ADL[7,10,21,22,23]。经常参加休闲活动增强老年人社会参与,对老年人ADL有一定保护作用[9,12]。认知功能与ADL均受生理衰退及社会经济水平、生活方式的影响,二者相互关联且影响因素类似[24,25],因此实际工作应将失能失智干预一同纳入老年人功能维护范畴。
        相比以往研究,本研究特别关注老年人ADL与生物标志物的关系。有证据表明,炎症因子随年龄增加而增加,这种"慢性炎症状态"与老年人多种健康结局相关,包括虚弱、动脉粥样硬化和肌肉减少症[26,27,28,29]。CLHLS横断面数据曾发现超敏C-反应蛋白与ADL相关[9],但本研究队列数据未发现炎症因子与ADL相关,仅发现总淋巴细胞计数较高的老年人ADL受损风险较低。淋巴细胞对免疫功能具有指示作用,国外研究表明,免疫功能,特别是免疫系统重要成员T细胞的活性,随着年龄增加而减少[26,30,31]。CD4和CD8细胞计数均与增龄性免疫系统改变有关,其中CD4细胞计数可作为免疫系统损伤的指标[32]。老年人群中CD4∶CD8细胞计数比值恒定提示为健康衰老,而该比值降低则提示免疫系统风险增加[33]。免疫功能降低使得老年人难以应对新感染,接种疫苗效果不佳,这种趋势称之为免疫衰老[34]。正常高值的总淋巴细胞计数(本研究中高于临床正常参考范围仅有22名)表明老年人可能具有较活跃免疫系统和较强免疫功能,其免疫衰老程度较轻,机体处于较好的生理、功能状态,能较好的保持ADL,然而目前免疫功能、炎症因子与老龄化带来的生理变化的关联及内在机制仍然存在争议,有待探索[30]。虽然机制未明,但已有研究显示,炎症因子能够在小鼠体内有效清除衰老细胞,即免疫系统发挥的功能之一,可延缓许多与老龄化相关的疾病的发展[35],表明将来可尝试对人类免疫系统采取针对性干预、延缓老龄化。
        本研究有一定优势。前瞻性队列的因果关系检验能力较强。简便检测生物标志物预测老年人ADL受损风险,具有一定应用价值并提示新的干预思路。本研究有一定局限性。第一,ADL受损老年人的基本日常生活活动存在困难,可能有严重功能缺陷和残疾,因此ADL不能灵敏体现功能状态早期微小衰退。第二,本研究为长寿地区老年人,外推结果需谨慎。第三,本研究随访期间死亡比例较高,分析中剔除数据比例较高,若存活者与死亡者、数据缺失者的ADL变化趋势不同,则结果可存在偏差。第四,本研究纳入分析样本量较小、随访时间短,人群累计ADL受损率不高,不能敏感发现生物标志物对ADL受损的影响。可继续随访,开发敏感的老年人功能状态评估工具和生物标志物指标。
        综上所述,老年人总淋巴细胞计数与ADL相关,总淋巴细胞计数较高者ADL受损风险较低,增强老年人免疫功能可能对预防ADL受损、维持功能状态具有一定意义。

参考文献
[1]WHO. World report on ageing and health[EB/OL]. [2016-05-01].http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/186468/1/WHO_FWC_ALC_15.01_eng.pdf?ua=1.
[2]WHO.中国老龄化与健康国家评估报告[EB/OL]. [2016-05-01]. http://www.who.int/ageing/publications/china-country-assessment/zh/.
[3]中国老龄科学研究中心课题组.全国城乡失能老年人状况研究[J].残疾人研究,2011,(2):11-16.
[4]LiangY, SongA, DuS, et al. Trends in disability in activities of daily living among Chinese older adults, 1997-2006: the China Health and Nutrition Survey [J]. J Gerontol A Biol Sci Med Sci, 2015,70(6): 739-745. DOI: 10.1093/gerona/glu204.
[5]FengQ, ZhenZ, GuD, et al. Trends in ADL and IADL disability in community-dwelling older adults in Shanghai, China, 1998-2008[J]. J Gerontol B Psychol Sci Soc Sci, 2013,68(3):476-485. DOI: 10.1093/geronb/gbt012.
[6]杜鹏, 武超.中国老年人的生活自理能力状况与变化[J].人口研究,2006,30(1):50-56.DOI: 10.3969/j.issn.1000-6087.2006.01.006.
[7]顾大男, 曾毅. 1992~2002年中国老年人生活自理能力变化研究[J].人口与经济,2006,(4):9-13.
[8]顾大男.高龄老人个人社会经济特征与生活自理能力动态变化研究[J].中国人口科学,2004,(S1):16-23+176.
[9]罗杰斯, 殷召雪, 吕跃斌, 等.中国长寿地区老年人超敏C反应蛋白与日常生活活动能力的关系[J].中华预防医学杂志,2016,50(7):605-610. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0253-9624.2016.07.008.
[10]钱佳慧, 吴侃, 罗会强, 等.中国老年人日常生活活动能力损失现况及影响因素分析[J].中华流行病学杂志,2016,37(9):1272-1276. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0254-6450.2016.09.018.
[11]钱佳慧, 曹裴娅, 吴侃, 等.慢性病对中国老年人日常生活活动能力影响的调查研究[J].中国全科医学,2016,19(35):4364-4369. DOI: 10.3969/j.issn.1007-9572.2016.35.015.
[12]殷召雪, 施小明, 曾毅, 等.高龄老人日常生活活动能力多维度影响因素研究[J].老年医学与保健,2012,18(2):87-90, 93. DOI: 10.3969/j.issn.1008-8296.2012-02-08.
[13]尹德挺, 陆杰华.中国高龄老人日常生活自理能力的个体因素和区域因素分析——HLM模型在老年健康领域中的应用[J].人口研究,2007,31(2):60-70. DOI: 10.3969/j.issn.1000-6087.2007.02.006.
[14]施小明, 殷召雪, 钱汉竹, 等.我国长寿地区百岁老人慢性病及有关健康指标研究[J].中华预防医学杂志,2010,44(2):101-107. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0253-9624.2010.02.004.
[15]MaC, YinZ, ZhuP, et al. Blood cholesterol in late-life and cognitive decline: a longitudinal study of the Chinese elderly[J]. Mol Neurodegener, 2017,12(1):24. DOI: 10.1186/s13024-017-0167-y.
[16]FolsteinMF, FolsteinSE, McHughPR."Mini-mental state". A practical method for grading the cognitive state of patients for the clinician[J]. J Psychiatr Res, 1975,12(3):189-198.
[17]曾毅, 沈可.中国老年人口多维度健康状况分析[J].中华预防医学杂志,2010,44(2):108-114. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0253-9624.2010.02.005.
[18]殷召雪, 施小明, 徐建伟, 等.我国长寿地区90岁以上老人血浆超氧化物歧化酶和丙二醛含量及影响因素[J].中华预防医学杂志,2010,44(2):123-127. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0253-9624.2010.02.008.
[19]ChatterjiS, BylesJ, CutlerD, et al. Health, functioning, and disability in older adults--present status and future implications[J]. Lancet, 2015,385(9967):563-575. DOI: 10.1016/S0140-6736(14)61462-8.
[20]WHO.WHO Study on global AGEing and adult health (SAGE)[EB/OL]. Geneva:WHO.[2017-5-1].http://www.who.int/healthinfo/sage/en/.
[21]LuoY, WaiteLJ. Loneliness and mortality among older adults in China[J]. J Gerontol B Psychol Sci Soc Sci, 2014,69(4):633-645. DOI: 10.1093/geronb/gbu007.
[22]Kiecolt-GlaserJK, NewtonTL. Marriage and health: his and hers [J]. Psychol Bull, 2001, 127(4): 472-503.
[23]LuanaighCO, LawlorBA. Loneliness and the health of older people[J]. Int J Geriatr Psychiatry, 2008,23(12):1213-1221. DOI: 10.1002/gps.2054.
[24]MalcolmLJ, VernLB, PeterGC, et al. The Cambridge handbook of age and ageing[M]. England: Cambridge University Press, 2005.
[25]MuscariA, GiannoniC, PierpaoliL, et al. Chronic endurance exercise training prevents aging-related cognitive decline in healthy older adults: a randomized controlled trial[J]. Int J Geriatr Psychiatry, 2010,25(10):1055-1064. DOI: 10.1002/gps.2462.
[26]McElhaneyJE, ZhouX, TalbotHK, et al. The unmet need in the elderly: how immunosenescence, CMV infection, co-morbidities and frailty are a challenge for the development of more effective influenza vaccines[J]. Vaccine, 2012,30(12):2060-2067. DOI: 10.1016/j.vaccine.2012.01.015.
[27]WongSY, WongCK, ChanFW, et al. Chronic psychosocial stress: does it modulate immunity to the influenza vaccine in Hong Kong Chinese elderly caregivers?[J]. Age (Dordr), 2013,35(4):1479-1493. DOI: 10.1007/s11357-012-9449-z.
[28]MacaulayR, AkbarAN, HensonSM. The role of the T cell in age-related inflammation[J]. Age (Dordr), 2013,35(3):563-572. DOI: 10.1007/s11357-012-9381-2.
[29]SalvioliS, MontiD, LanzariniC, et al. Immune system, cell senescence, aging and longevity--inflamm-aging reappraised[J]. Curr Pharm Des, 2013,19(9):1675-1679.
[30]Castelo-BrancoC, SoveralI. The immune system and aging: a review[J]. Gynecol Endocrinol, 2014,30(1):16-22. DOI: 10.3109/09513590.2013.852531.
[31]LangPO, GovindS, AspinallR. Reversing T cell immunosenescence: why, who, and how[J]. Age (Dordr), 2013,35(3):609-620. DOI: 10.1007/s11357-012-9393-y.
[32]CrimminsE, VasunilashornS, KimJK, et al. Biomarkers related to aging in human populations[J]. Adv Clin Chem, 2008,46:161-216.
[33]PeresA, BauerM, daCIB, et al. Immunophenotyping and T-cell proliferative capacity in a healthy aged population[J]. Biogerontology, 2003,4(5):289-296.
[34]LangPO, MendesA, SocquetJ, et al. Effectiveness of influenza vaccine in aging and older adults: comprehensive analysis of the evidence[J]. Clin Interv Aging, 2012,7:55-64. DOI: 10.2147/CIA.S25215.
[35]BakerDJ, WijshakeT, TchkoniaT, et al. Clearance of p16Ink4a-positive senescent cells delays ageing-associated disorders[J]. Nature, 2011,479(7372):232-236. DOI: 10.1038/nature10600.