中华预防医学杂志    2017年12期 10 μg重组乙型肝炎疫苗(酿酒酵母)的Ⅳ期临床试验安全性评价    PDF     文章点击量:349    
中华预防医学杂志2017年12期
中华医学会主办。
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曾滢 张吉凯 汤妍 杨忠华 苏家立 陈鲁粤 黄竹航 曾培宇 简增勇 杜伟民 杨鸣雯 汪婷婷 王富珍 梁晓峰 郑慧贞
ZengYing,ZhangJikai,TangYan,YangZhonghua,SuJiali,ChenLuyue,HuangZhuhang,ZengPeiyu,JianZengyong,DuWeimin,YangMingwen,WangTingting,WangFuzhen,LiangXiaofeng,ZhengHuizhen
10 μg重组乙型肝炎疫苗(酿酒酵母)的Ⅳ期临床试验安全性评价
Safety evaluation of 10 μg recombinant hepatitis B vaccine (saccharomyces cerecisiae yeast) based on the results of a phase of Ⅳ clinical trial
中华预防医学杂志, 2017,51(12)
http://dx.doi.org/10.3760/cma.j.issn.0253-9624.2017.12.014

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投稿日期: 2017-04-28
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10 μg重组乙型肝炎疫苗(酿酒酵母)的Ⅳ期临床试验安全性评价
曾滢 张吉凯 汤妍 杨忠华 苏家立 陈鲁粤 黄竹航 曾培宇 简增勇 杜伟民 杨鸣雯 汪婷婷 王富珍 梁晓峰 郑慧贞     
曾滢 518057 深圳康泰生物制品股份有限公司医学部
张吉凯 广东省疾病预防控制中心免疫所
汤妍 广东省疾病预防控制中心免疫所
杨忠华 518057 深圳康泰生物制品股份有限公司医学部
苏家立 广东省疾病预防控制中心免疫所
陈鲁粤 518057 深圳康泰生物制品股份有限公司医学部
黄竹航 广东省疾病预防控制中心免疫所
曾培宇 广东省高州市疾病预防控制中心
简增勇 广东省新兴县疾病预防控制中心计划免疫科
杜伟民 518057 深圳康泰生物制品股份有限公司医学部
杨鸣雯 518057 深圳康泰生物制品股份有限公司医学部
汪婷婷 518057 深圳康泰生物制品股份有限公司医学部
王富珍 中国疾病控制预防中心免疫规划中心
梁晓峰 中国疾病控制预防中心免疫规划中心
郑慧贞 广东省疾病预防控制中心免疫所
摘要:
关键词 :肝炎疫苗,乙型;婴儿,新生;临床试验;不良反应
Safety evaluation of 10 μg recombinant hepatitis B vaccine (saccharomyces cerecisiae yeast) based on the results of a phase of Ⅳ clinical trial
ZengYing,ZhangJikai,TangYan,YangZhonghua,SuJiali,ChenLuyue,HuangZhuhang,ZengPeiyu,JianZengyong,DuWeimin,YangMingwen,WangTingting,WangFuzhen,LiangXiaofeng,ZhengHuizhen     
Shenzhen Kangtai Biological Products CO., LTD., Shenzhen 518057, China
Corresponding author: Zheng Huizhen, Email:zhzgd@vip.sina.com
Abstract:
Key words :Hepatitis B vaccines;Infant, newborn;Clinical trial;Adverse reactions
全文

接种乙型肝炎疫苗是预防HBV感染的最有效的方法,中国自2002年起就将乙型肝炎疫苗纳入国家儿童免疫接种计划。根据2006年HBV流行病学调查结果,儿童HBV感染率与1992年的流行率相比显著降低[1,2]。2014年乙型肝炎血清流行病学调查结果显示,1~4岁人群HBsAg检出率为0.32% [3]。但是随着婴幼儿HBV感染率的降低,公众逐渐将关注的重点由乙型肝炎疫苗的预防效果转移到乙型肝炎疫苗的安全性问题上来。特别是近几年发生的一些疫苗事件,因受到错误信息的影响,公众对疫苗的安全性产生了质疑导致了"疫苗犹豫" ,部分儿童家长接种意愿下降[4,5,6]。接种率的下降,可能会导致部分地区传染病的爆发或流行。
        为评估10 μg重组乙型肝炎疫苗(酿酒酵母)(hepatitis B vaccine made by recombinant deoxyribonucleic acid techniques in saccharomyces cerecisiae yeast, HepB-SCY)在上市后的安全性问题,减少公众对接种乙型肝炎疫苗的担忧,提高对疑似预防接种异常反应处置水平,本研究对此次Ⅳ期临床试验新生儿接种HepB-SCY后不良反应的种类和特点进行了总结。

一、对象和方法  

1.对象:  以广东省高州市和新兴县两地为试验现场,选择所有2014年12月至2016年3月在高州市和新兴县常住、健康状况良好的母亲所生的健康新生儿为研究对象,共4 357名。纳入标准:健康足月新生儿、Apgar评分≥8分、体重≥2 500 g;排除标准:父母有惊厥或癫痫和脑病等家族病史者、父母已知对本疫苗所含任何成分过敏者、父母以往接种甲、乙型肝炎联合疫苗或单价乙型肝炎疫苗过敏者、患急性或慢性严重疾病者、体温≥37.1 ℃。本临床试验通过了广东省疾病预防控制中心疫苗临床研究伦理委员会批准(批号:2014V003-F01),所有研究对象的监护人均签署了知情同意书。

2.试验用疫苗:  试验用疫苗为深圳康泰生物制品股份有限公司生产的重组乙型肝炎疫苗(酿酒酵母),剂型为注射剂,规格为10 μg/0.5 ml(批号:C201402001),有效期至2017年2月24日,具有中国食品药品检定研究院签发的批签发合格证(批签中检20143193)。

3.安全性观察指标和方法:  接种疫苗后,研究者现场观察受试者30 min并记录所有不良反应,通过随访收集受试者0~7 d内出现的局部和全身性反应,评价受试者自发报告的不良事件以及合并用药情况,以全身和局部反应及不良事件为安全性观察指标。统计接种疫苗后0~7 d内所有局部反应、全身症状及相关不良事件的发生率。凡是接种过疫苗且至少有一次安全性评价信息的受试者,均应进行安全性评价,违反方案的数据不应被剔除,此数据集称为安全性数据集。以每例受试者为单位报告不良事件。接种疫苗后的全身和局部等反应的判定标准,参考国家食品药品监督管理局《预防用疫苗临床试验不良反应分级标准指导原则》[7]制订。

4.质量控制:  参与本次临床试验的研究者在临床试验前接受了临床方案和所有的试验相关程序的培训。现场所有的工作严格按照《临床试验现场操作手册》实施。检测样本的实验室,严格按照其质量管理体系操作。对本次临床试验所用的体温计、三角尺等器材进行了标化。监查员对临床试验全过程进行监查。质量控制贯穿整个试验期间,确保临床试验内容符合方案要求,获得的数据完整、可信。

5.数据分析:  采用Epidata3.1软件进行双人平行录入,并进行一致性检查。计算接种第1~3剂0~7 d内所有局部反应、全身症状及相关不良事件的发生率。不良反应发生率(%)=至少发生1次不良反应人数/该组进入随机并接种疫苗人数;不良反应症状发生率(%)=发生某项不良反应症状人数/该组进入随机并接种疫苗人数。

二、结果  

1.基本情况:  4 357名研究对象中,其中男性2 348名,占53.89%。所有研究对象均在出生24 h内入组。脱落68名,脱落率为1.56%,其中22名为入组后未接种疫苗而脱落,故安全性数据集共纳入4 335名新生儿,其中高州市和新兴县分别为3 528名和807名。

2.局部/全身不良反应发生情况:  3剂次注射后不良反应发生总人数为240例,不良反应总发生率为5.54%(240/4 335)。局部不良反应发生总人数为23例,发生率0.53%(23/4 335),主要症状为红斑、疹和肿;全身不良反应发生总人数为217例,发生率为5.00%(217/4 335),主要症状为发热、变态反应、呕吐和其他不适。详见表1

表14 335名新生儿接种10 μg重组乙型肝炎疫苗后不良反应症状(例数)

3. 局部/全身不良反应严重级别情况:  发生局部不良反应1级和2级的例数分别为21例和2例,不良反应率分别为0.48%(21/4 335)和0.05%(2/4 335),未观察到3级及以上不良反应。发生全身不良反应1级、2级和3级人数分别为167例、49例和1例,不良反应率分别为3.85%(167/4 335)、1.13%(49/4 335)和0.02%(1/4 335)。详见表2

表24 335名新生儿接种10 μg重组乙型肝炎疫苗后局部/全身不良反应级别(例数)

三、讨论  新生儿是乙型肝炎疫苗的主要接种对象,婴儿在出生24 h内及时接种乙型肝炎疫苗,母婴阻断的效果能达到70%~95%,当与乙型肝炎免疫球蛋白联合使用时,阻断效果能达到98.4% [8,9]。2011年10 μg乙型肝炎疫苗替代原5 μg乙型肝炎疫苗应用至今,接种剂量增加,5 μg与10 μg乙型肝炎疫苗的不良反应大体相同。10 μg HepB-SCY用于新生儿和婴幼儿人群的安全性也已经被证明[9]。婴幼儿中接种乙型肝炎疫苗后最常见的局部不良反应是注射部位疼痛、硬结、红斑、疹,常见的全身不良反应是发热和哭闹,一般不需要特别处理,72 h内都能缓解[10,11]。1 289名新生儿接种了葛兰素史克公司生产的10 μg乙型肝炎疫苗Engerix-B后,不良反应发生率约为6%,常见不良反应症状是轻度发热。对上市后5亿剂10 μg乙型肝炎疫苗Engerix-B进行监测发现,常见不良反应为:接种部位疼痛、皮疹、发热、恶心及头痛[12]
        此次Ⅳ期临床试验结果表明,在7 d观察期内,对新生儿接种10 μg HepB-SCY,总不良反应发生率、局部不良反应发生率和全身不良反应发生率均较低,主要以1级反应为主。本次研究是该疫苗上市后扩大样本量的安全性观察,主要观察偶发和罕见不良反应,与在江苏省开展的Ⅲ期临床试验相比[10],二者存在目的不一致、观察体系不一致及样本量不同的区别。此外,各地疾病预防控制中心工作人员对于不良反应的诊断及接种事项把握的尺度可能不尽相同,因此本次研究的不良反应发生率低于上市前的Ⅲ期临床研究[9],但与其他重组乙型肝炎疫苗上市后的不良反应监测结论相似[12]
        WHO在乙型肝炎疫苗意见书中指出乙型肝炎疫苗具有良好的安全性,经过大量长期研究证明,乙型肝炎疫苗与严重不良反应之间无因果联系,也没有数据证明乙型肝炎疫苗与格林巴利综合征,脱髓鞘疾病等存在因果关联[13]。综合本次研究结果,10 μg HepB-SCY用于新生儿接种具有良好的安全性。此次试验没有发生罕见的不良反应,因此10 μg HepB-SCY可以大规模推广应用。

参考文献
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