中华预防医学杂志    2017年12期 儿童自闭症的环境危险因素研究进展    PDF     文章点击量:420    
中华预防医学杂志2017年12期
中华医学会主办。
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黄丹妮 金永堂
HuangDanni,JinYongtang
儿童自闭症的环境危险因素研究进展
Advances on the research of the environmental risk factors of children autism
中华预防医学杂志, 2017,51(12)
http://dx.doi.org/10.3760/cma.j.issn.0253-9624.2017.12.016

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投稿日期: 2017-02-23
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儿童自闭症的环境危险因素研究进展
黄丹妮 金永堂     
黄丹妮 310058 杭州,浙江大学医学部公共卫生学院 环境医学系环境表观遗传实验室
金永堂 310058 杭州,浙江大学医学部公共卫生学院 环境医学系环境表观遗传实验室
摘要: 自闭症是一种儿童中枢神经系统发育障碍性疾病,其症状主要表现为社会功能和语言沟通缺陷、异常狭窄的兴趣和行为,可持续终身。自闭症的发病和病理机制尚不明确,难以防治,已成为全球性的公共健康问题。随着自闭症的患病率增加,环境因素在自闭症发生过程中的作用,引起了人们的关注。本文结合了近期人群流行病学调查资料和动物试验证据,从空气污染物、重金属和农药等三方面的环境暴露,探讨环境危险因素与儿童自闭症的关系,结果发现空气污染物、重金属和农药的暴露可能与自闭症的患病率增加有关。并提出未来应进一步加强环境危险因素对自闭症发生的相关机制研究,以期为预防、治疗和控制提供启示。
关键词 :环境暴露;空气污染物;自闭症
Advances on the research of the environmental risk factors of children autism
HuangDanni,JinYongtang     
Department of Environmental Health Science, School of Public Health, Zhejiang University, Hangzhou 310058, China
Corresponding author: Jin Yongtang, Email:jinedu@zju.edu.cn
Abstract:Autism spectrum disorder is a lifelong neurodevelopmental disorder, characterized by social interaction and communication impairments, accompanied by repetitive behaviors. Little is known about the causes and contributing factors for autism. It is difficult to prevent and cure, and has become a globe public health problem. With the development in the prevalence of autism, the idea how the environmental factors cause the autism, gains all attentions. Summarizing latest epidemiological studies and experimental evidence, this review is focused on the effect of environmental factors, including air pollutant, heavy metal and pesticides, and discussed the relation between environmental risk factors and autism. The results showed that risks of autism in children may increase following in prenatal exposure to air pollutants, heavy metal and pesticides. It is needed to do the research on the mechanism of environmental risk factor and autism for more prevention, treatment and control suggestions.
Key words :Environmental exposure;Air pollutants;Autism spectrum disorder
全文

自闭症是以社会功能、语言沟通缺陷为主,伴异常狭窄的兴趣和行为为特征的儿童期发育行为障碍性疾病。该病通常在婴幼儿期(3周岁之前)发病且累及终生,而且男孩发病率高于女孩。近10年来,全球自闭症的发病率逐年增加,已成为全球性的公共健康问题。美国的最新研究结果表明,儿童自闭症的患病率从2007年的约1.16%上升至2012年的约2.00%,5年增加了72.4%[1]。自闭症的发病和病理机制尚不明确,难以防治,加重了家庭和社会的负担。
        人们对自闭症的关注度增加,相关病因研究也逐渐增加。早先,通过家族谱系研究和双生子研究,人们发现基因是自闭症发生的原因[2,3]。但随着研究的深入,发现环境危险因素不仅能够通过其自身的毒性作用于发育中的脑组织[4,5,6],还能够通过表观遗传学的作用[7,8,9,10,11],改变基因的表达,从而对自闭症的发生产生影响。故本文结合近期环境危险因素的相关研究,主要综述了空气污染物、重金属和农药等环境因素与自闭症发病之间的关系。

一、空气污染物  近年来,随着机动车数量的急剧增长、燃料的燃烧量增加等,空气污染问题愈加严重,人们愈加重视空气污染所引起的健康问题,其中就包括空气污染与自闭症的关系。研究主要针对PM10、PM2.5、NO2、NO和O3等空气污染物,探讨其对自闭症发生的影响。
        在流行病学研究方面,相关研究多针对孕前、孕期、围产期和生命早期等时间段,在人群大样本的基础上,设计回顾性病例-对照研究方案,运用logistic回归模型进行数据分析。2011年Volk等[12]进行的一项研究,把调查对象的居住地与交通主干道的距离作为暴露剂量的评价方式,对304例自闭症患儿和259名正常儿童的母亲孕期的暴露情况做了调查。与正常对照组比较发现,交通空气污染与自闭症的发生有关。然而距离不能准确评价暴露的程度,相应的研究结果存在一定的偏倚。故在后期的流行病学研究中,学者们借助了地理信息系统和模型拟合等,对样本的暴露情况进行了定点定时的估算。
        2013年,Becerra等[13]利用环境监测站的空气污染物监测数据评估孕期的暴露,对在洛杉矶出生的3~5岁自闭症患儿进行研究,发现孕期PM2.5、O3、NO和NO2的暴露增加,会使自闭症发生的危险性相应增加。Volk等[14]借助线源性空气质量扩散模型和空气监测数据等方式获得母亲孕期和儿童出生后第1年的暴露资料,结果显示,孕期或者出生1年内,暴露于PM10、PM2.5和NO2是自闭症的危险因素。针对PM2.5的暴露,Talbott等[15]借助土地利用回归模型进行暴露评价后,分析发现,从孕前期到生命早期(出生后1年和2年)的时间段内,暴露于PM2.5的母亲,其后代发生自闭症的危险性是对照组的1.51倍。Raz等[16]进一步研究发现,母亲孕期,尤其是孕后期,暴露于高浓度PM2.5会使得自闭症发生的危险性增加。此外,Kalkbrenner等[17]对颗粒物暴露的研究也发现,孕后期暴露于PM10是自闭症发生的危险因素。
        目前,相关的动物试验的报道尚不多见。Allen等[4,5]将处于生命早期的幼鼠暴露于浓缩后的户外空气颗粒物(人类的暴露剂量),观察其脑部组织和分泌物的改变。结果发现实验组出现小神经胶质细胞的活动增加,脑胼胝体缩小,谷氨酸盐水平增加,兴奋/抑制紊乱等病理变化。此外还观察到脑部改变存在着明显的性别差异:实验组的雄性小鼠出现脑室扩大,中枢神经的神经因子减少等,而实验组的雌性小鼠出现中枢神经炎症。相同地,Costa等[6]对暴露了柴油机尾气颗粒物的小鼠的大脑进行解剖观察发现,除了上述的病理改变外,发现实验组小鼠脂质氧化增加,脑部多个区域发生了炎症。这些病理改变,均可在自闭症等发育性神经疾病患者身上发现。
        综上,空气污染物,尤其是PM2.5和PM10,可能增加自闭症的发病风险。但研究仍存在着不足。其中流行病学研究结果存在着一定的偏倚,如各文献对混杂因素,包括社会经济地位、母亲生育年龄、孕期吸烟情况、孕期药物史和孕期疾病史等的调整不一致。另外,较多的文献利用流行病学研究方法,而相关的动物试验等机制研究的文章较少。

二、重金属  重金属对人类神经系统的影响早有研究,如铅暴露可以损害儿童的认知功能[18],镉暴露会影响儿童智力发育[19]等。而且,由于重金属在生产生活中广泛存在,其与自闭症的关系引起了人们的注意。
        相关的流行病学研究表明,重金属是自闭症的危险因素之一。多项研究利用自闭症儿童与正常儿童的生物样本,检测其体内的重金属含量进行比较,发现自闭症儿童体内的铅、汞和镉等重金属含量均明显高于对照组[20,21]。Dickerson等[22]2015年的研究利用出生地与排放砷、铅、汞等污染物的工厂的距离为估算暴露剂量的方法,发现孕产期居住地离污染源的距离为前10%的母亲,其后代发生自闭症的危险性是距离为后50%的1.27倍。2016年的研究使用了美国环保局的空气毒物监测数据进行分析,发现孕期高浓度铅暴露的母亲,其后代发生自闭症的危险性是极低浓度暴露的1.36倍[23]。而且von等[24]的研究也发现,随着孕期暴露铅平均浓度的增加,自闭症的发生率随之增加。
        而汞与自闭症发生之间关系的研究结果存在着诸多矛盾。Windham等[25]和Dickerson等[23]的研究均表明孕期暴露于汞会增加自闭症发生的风险。但是,van等[26]以食用鱼类产品所导致的甲基汞暴露情况和后代自闭症的发生率开展研究,并未发现二者间的关联。Yau等[27]针对同一问题,对孕中期母亲的血清和新生儿的血斑进行血汞含量的检测,发现孕期和生命早期的血液样本中的汞含量和自闭症的发生之间的关联无统计学意义。而且,Pamphlett和Kum[28]对自闭症患者脑组织的病理切片进行实验室检测,也未发现汞含量明显增高。以上研究表明,暴露于汞,可能对自闭症的发生没有影响。但仍需得到进一步的验证。
        此外,动物试验研究发现,与正常对照组相比,宫内暴露于铅、钙、锰等重金属的实验处理组除了出现了强迫性行为等自闭症样行为外,其大脑中的Chd7基因出现低甲基化的表观遗传学现象[10]

三、农药  农药种类繁多,主要包括有机氯、有机磷、氨基甲酸酯等几大类,广泛存在于人们的生产生活中。但是,由于不少农药对免疫功能、内分泌系统和生殖系统存在有害作用,并具有不易降解以及滥用等问题。农药与自闭症之间的关系,已得到人们的高度关注。
        Roberts等[29]利用母亲孕期的居住地与施用了农药的农田距离作为暴露剂量的评价方式进行研究,发现在孕早期,居住距离在500 m之内的母亲,其后代发生自闭症的危险性是距离远的6.1倍;并且随着距离的增加,其危险性减小。Shelton等[30]利用相同的暴露评价方式,针对有机磷酸酯类、有机氯类农药和拟除虫菊酯等农药,进行了孕期暴露的研究。发现孕期,尤其是孕后期暴露于大部分的有机磷酸酯类农药和孕中期暴露于毒虫蜱(一种有机磷酸酯类农药),与自闭症发生危险性增加有关。Lyall等[31]对母亲孕期的血液样本进行检测,发现孕期暴露于较高水平的有机氯化合物能影响自闭症的发生。另有研究通过检测儿童尿液中的拟除虫菊酯代谢物3-PBA的水平,发现自闭症患儿的3-PBA浓度明显高于对照组[32]。Keil等[33]对吡虫啉的暴露研究发现,产前暴露于吡虫啉,后代发生自闭症的危险性是对照组的1.3倍。此外,Herzine等[34]和Laugeray等[35]的动物实验结果也观察到孕期和生命早期暴露于低剂量草铵膦除草剂,能干扰幼鼠的神经系统发育,导致了类自闭症样的行为出现。

四、展望  综上所述,环境因素,如空气污染物(包括PM2.5、PM10)、重金属(包括铅)、农药(包括有机磷酸酯类),可能是自闭症的危险因素。
        虽然目前围绕环境因素与自闭症的关系的研究越来越多,但仍存在一些不足。大多数流行病学研究采用了回顾性病例-对照研究,存在着一定的回忆偏倚。而且对于空气污染物的暴露测量,多根据往年环境监测研究所记录的数据,结合调查对象的住址信息,利用空气扩散模型(包括CALINE模型、LUR模型等)估算暴露情况。这种方法只能在一定程度上反映调查对象的环境暴露,仍需进一步完善。另外,由于外界环境因素对人群的暴露是多水平、多层面的,难以判断环境因素对自闭症的影响是单一物质造成的,还是多种因素的交互作用。因此,还需进行更深入的自闭症的环境危险因素的实验室验证研究,以及进行自闭症发病机制的研究,为自闭症的预防、改善和治疗起到指导作用。

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