中华预防医学杂志    2017年12期 HBV母婴传播影响因素及干预措施研究进展    PDF     文章点击量:593    
中华预防医学杂志2017年12期
中华医学会主办。
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王前 姜颖颖 王潇滟 乔亚萍 窦丽霞 苏敏 王爱玲
WangQian,JiangYingying,WangXiaoyan,QiaoYaping,DouLixia,SuMin,WangAiling
HBV母婴传播影响因素及干预措施研究进展
Comprehensive review of factors and preventions of mother to child transmission of hepatitis B virus
中华预防医学杂志, 2017,51(12)
http://dx.doi.org/10.3760/cma.j.issn.0253-9624.2017.12.017

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投稿日期: 2017-02-10
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HBV母婴传播影响因素及干预措施研究进展
王前 姜颖颖 王潇滟 乔亚萍 窦丽霞 苏敏 王爱玲     
王前 100081 北京,中国疾病预防控制中心妇幼保健中心
姜颖颖 北京大学公共卫生学院儿童青少年卫生研究所
王潇滟 100081 北京,中国疾病预防控制中心妇幼保健中心
乔亚萍 100081 北京,中国疾病预防控制中心妇幼保健中心
窦丽霞 100081 北京,中国疾病预防控制中心妇幼保健中心
苏敏 100081 北京,中国疾病预防控制中心妇幼保健中心
王爱玲 100081 北京,中国疾病预防控制中心妇幼保健中心
摘要: HBV母婴传播已成为引起社会关注的重大公共卫生问题之一。目前,乙型肝炎疫苗、乙型肝炎免疫球蛋白和抗病毒药物等不同干预措施预防HBV母婴传播的效果存在差异。本文从儿童感染HBV的途径与危害、影响HBV母婴传播的因素以及HBV传播干预措施等3个方面进行综述,探讨不同因素和干预措施对HBV母婴传播的影响,为提高预防HBV母婴传播的效果,探讨进一步降低HBV母婴传播干预措施的研究方向。
关键词 :肝炎病毒,乙型;传染性疾病传播,垂直;抗病毒药;干预措施
Comprehensive review of factors and preventions of mother to child transmission of hepatitis B virus
WangQian,JiangYingying,WangXiaoyan,QiaoYaping,DouLixia,SuMin,WangAiling     
National Center for Women and Children's Health, Chinese Center for Disease Control and Prevention, Beijing 100081, China
Corresponding author: Wang Ailing, Email:ailing@chinawch.org.cn
Abstract:Mother-to-child transmission of hepatitis B virus (HBV) is one of major public health issues. Difference is found on effect of preventions of mother to child transmission of HBV such as Hepatitis B vaccine, Hepatitis B immunoglobulin and antiretroviral drugs. Based on the risks of hepatitis B virus on children, influencing factors and interventions of HBV mother-to-child transmission were explored to improve prevention mother-to-child transmission of hepatitis B and to search appropriate strategies reducing mother-to-child transmission of HBV.
Key words :Hepatitis B virus;Infectious disease transmission, vertical;Antiviral agents;Interventions
全文

HBV严重威胁人类健康,是世界重大公共卫生问题之一。2013年,病毒性肝炎成为全球第七大死亡原因,急性感染和与肝炎相关的肝癌和肝硬化每年造成140万例死亡,其中,47%是由HBV感染造成的[1]。2016年WHO通过《病毒性肝炎全球卫生部门战略》,该战略的一个目标是:到2030年,消除作为公共卫生威胁的病毒性肝炎。WHO提出通过了五个核心干预领域来实现这一目标,其中一个核心领域即为"预防乙型肝炎病毒母婴传播" [1]。全世界1/3的HBV携带者生活在中国[2],在乙型肝炎高流行地区,母婴传播是乙型肝炎流行的主要传播模式[1],预防乙型肝炎母婴传播对减少乙型肝炎的流行非常重要[3]

一、儿童感染HBV的途径与危害  儿童感染HBV的途径包括母婴传播、水平传播(如婴幼儿阶段与被感染的父亲、看护人等密切接触等)、医源性传播等[4,5,6,7,8]。其中,母婴传播是新生儿感染HBV的重要途径。2006年全国人群乙型肝炎血清流行病学调查结果显示,20~25、25~30、30~35岁女性HBsAg携带率分别为7.80%、6.77%和6.75%[9]。2011—2015年关于孕妇HBsAg携带率的Meta分析报道,我国孕妇HBsAg携带率为6.9%(95%CI:6.1%~7.7%)[10],与其他研究所报道的7.6%(95%CI:6.5%~8.7%)结果相似[11,12]
        HBV感染的转归包括急性乙型肝炎、慢性乙型肝炎感染、肝硬化和肝癌。有研究显示,约10%的急性乙型肝炎者为5岁以下儿童。爆发型肝炎见于0.1%~0.6%的急性肝炎病例,其死亡率约为70%。感染HBV时的年龄是影响慢性乙型肝炎发生的重要因素。1岁以下婴幼儿及1~5岁儿童感染HBV后发展为慢性乙型肝炎的风险分别是90%和30%,而对于年龄大于5岁的儿童或成年人,风险降低到2%左右。慢性HBV感染者有15%~25%的风险会因罹患HBV相关的肝硬化和肝癌而过早死亡[13,14]。张谞丰等[15]学者针对儿童肝细胞肝癌的研究发现,71.1%的患儿中存在HBV感染,儿童肝癌的发生与HBV感染密切相关。

二、影响HBV母婴传播的因素  

(一)HBeAg阳性  母亲HBeAg阳性是发生HBV母婴传播的高危因素。浙江省某医院对门诊建卡进行产前检查的6 500例孕妇进行常规HBV血清标志物检测发现,HBV感染340例,感染率为5.23%,该340例HBV感染孕妇中,HBV的DNA检测阳性率为31.76%,但HBeAg和抗HBc均阳性的孕妇中,其DNA阳性率为92%,明显高于其他感染类型[16]。还有研究报道,HBeAg阴性或HBeAg阳性的孕产妇,发生HBV母婴传播的风险分别为9%~25%和65%~90%[17,18,19]。一项基于中国人群的母婴垂直传播免疫失败的Meta分析显示,HBsAg阳性母亲所分娩婴儿免疫失败率约为4.87%;其中HBeAg阳性母亲所分娩婴儿免疫失败率约9.66%,HBeAg阴性母亲所分娩婴儿免疫失败率约为1.16%[12]。尹玉竹等[20]对HBsAg阳性孕妇所生儿童随访至12月龄发现,与母亲为HBeAg阴性HBV感染者相比,HBeAg阳性孕妇所生儿童感染HBV的风险明显升高(4.44%与0)。

(二)HBV的DNA载量  研究显示,HBV的DNA载量与发生HBV母婴传播的风险呈现正相关。病毒载量越高,发生母婴传播的风险越大。澳大利亚Wiseman等[21]的发现,母亲HBV的DNA载量超过1×108拷贝/ml时,HBV母婴垂直传播率为9%,但是低于1×108拷贝/ml时就未发现HBV母婴传播。一项加拿大的研究也发现,产妇HBV DNA>8log10 IU/ml,可增加免疫接种失败的可能性[19]。Zou等[22]针对来自中国的孕妇及婴儿的一项研究发现,当母体血液HBV DNA水平分别为<6 log10拷贝/ml,6~6.99 log10拷贝/ml,7~7.99 log10拷贝/ml和>8 log10拷贝/ml时,HBV母婴传播率分别为0、3.2%、6.7%和7.6%,发生HBV的研究指出母婴传播的高危因素是HBV DNA载量超过1×106拷贝/ml[23]或1×107拷贝/ml[20]

(三)分娩方式和喂养方式  研究表明,分娩方式对降低HBV母婴传播率并无明显影响,HBsAg阳性不应作为剖宫产的指征,但在阴道分娩过程中,应尽量缩短产程,保证胎盘的完整性,以减少新生儿暴露于母血的机会[20, 23,24]。也有研究指出HBV DNA载量应是选择不同分娩方式的指标。当母亲生产前HBV DNA水平小于1×106拷贝/ml时,阴道生产或者剖宫产均不会增加母婴传播的风险,但是当HBeAg阳性母亲生产前HBV DNA水平高于106拷贝/ml时,与阴道生产或者紧急剖宫产相比,适宜的择期剖宫产术可降低母婴传播率[25]

(四)喂养方式  对于感染HBV母亲所生儿童的喂养方式一直存在争议。研究发现,尽管乳汁中含有病毒,但是新生儿出生后经过联合免疫后,母乳喂养不再是乙型肝炎母婴传播的危险因素,因此临床医生应鼓励HBV感染者母亲采用母乳喂养[26,27]。另外,我国《慢性乙型肝炎防治指南(2010年)》[28]中也提到新生儿在出生12 h内注射乙型肝炎免疫球蛋白(hepatitis B immunoglobulin,HBIG)和乙型肝炎疫苗后,可接受HBsAg阳性母亲的哺乳。

(五)其他因素  宫内传播通常被视为HBV母婴阻断失败的主要原因[29],研究报道HBeAg阳性孕妇中近50%可能发生HBV宫内感染,而HBeAg阴性孕妇发生HBV宫内感染的可能性仅约1%[29]。造成胎盘渗漏,如先兆早产等,可使孕妇血液进入胎儿的血循环,导致胎儿感染HBV。先兆早产是宫内感染的危险因素之一,研究认为发生先兆早产时,若孕育的子宫肌层发生收缩就可能导致胎盘轻度剥离,胎盘血管损伤,导致孕妇胎儿的血液混合从而造成垂直传播[29]。卵巢滤泡和胎盘毛细血管内皮细胞存在HBsAg也是HBV宫内感染的危险因素[30]。有研究数据表明[31],病毒载量较高(>7log10拷贝/ml)的孕妇,羊膜腔穿刺术后的宫内感染率显著增加(50%比4%)。因此,病毒载量较高的孕妇需要进行侵入性产前检查时,应考虑存在HBV宫内感染的风险。

三、预防乙型肝炎母婴传播干预措施  

(一)乙型肝炎疫苗  截至2015年底,婴儿乙型肝炎疫苗已在185个国家推行。估计三剂乙型肝炎疫苗的全球覆盖率达到83%,西太平洋区已高达90%。此外,96个国家推行了在出生头24 h之内向新生儿接种一剂乙型肝炎疫苗的做法,全球覆盖率为39%[32]。婴儿接种乙型肝炎疫苗是一个广为接受并获得成功的预防策略。乙型肝炎疫苗全程需接种3针,按照0-1-6个月程序,即接种第1针疫苗后,间隔1个月及6个月注射第2及第3针疫苗,新生儿接种乙型肝炎疫苗要求在出生后24 h内接种,越早越好[28]。一项针对广东省三县市1~14岁儿童乙肝血清流行病学调查发现,首针24 h内及时接种乙型肝炎疫苗儿童HBsAg阳性率(0.45%)低于不及时接种儿童(2.63%)[33]。我国自1992年开始将乙型肝炎疫苗纳入计划免疫管理,至2005年,儿童HBV感染率降低到2.1%,其中1~5岁儿童降至1%[34]。中国人群乙型肝炎疫苗的母婴阻断效果为80.52%~87.8%[35,36,37]。泰国自从1992年实施乙型肝炎疫苗免疫后,在6月龄~18岁人群中,HBsAg阳性率从4.13%下降到0.17%[38]。在疗效方面,一项荟萃分析显示,与安慰剂组相比,采用乙型肝炎疫苗后HBV感染显著降低(RR=0.28,95%CI:0.2~0.4)[39]

(二)乙型肝炎疫苗和HBIG联合免疫  我国预防艾滋病、梅毒和HBV母婴传播项目即是采用乙型肝炎疫苗和HBIG对HBV感染孕妇所生新生儿进行联合免疫。有研究显示,采用乙型肝炎疫苗和乙型肝炎免疫球蛋白能够进一步降低乙型肝炎母婴传播率。研究发现,中国人群采用联合免疫后的母婴阻断效果为89.94%~96.94%,我国最新一项研究则显示,对于HBeAg阴性的感染母亲所生新生儿仅接种乙型肝炎疫苗即可获得良好的阻断效果[35,36,37]。Zou等[40]对HBV感染孕妇所生新生儿采用联合免疫(200 IU HBIG+三剂10 μg疫苗),发现HBeAg阴性母亲母婴传播阻断率为100%,而HBeAg阳性母亲的婴儿免疫失败率为5.2%。一项荟萃分析显示,与安慰剂组相比,采用联合免疫后HBV感染显著降低(RR=0.08,95%CI:0.03~0.17)[39]。HBV感染孕妇所生新生儿应在出生后24 h内尽早(最好在出生后12 h)注射HBIG,超过12 h注射HBIG会增加新生儿感染HBV的可能性[41]

(三)孕期抗病毒治疗  近年来,孕期抗病毒治疗成为预防乙型肝炎母婴传播研究的新方向。抗病毒治疗也是防止慢性乙型肝炎发展为原发性肝癌的保护因素[42]。较多研究者认为针对部分HBeAg阳性或HBV DBA水平较高特征孕产妇应在孕期进行抗病毒治疗进一步降低乙型肝炎母婴传播水平。

1.抗病毒治疗指征:  各国慢性乙型肝炎防治指南对妊娠期HBV感染者的抗病毒治疗有明确建议,对乙型肝炎患者,应根据病情需要和患者意愿决定是否抗病毒治疗;而HBV携带者一般不建议抗病毒治疗[43,44,45]。目前,国内外研究中,针对乙型肝炎孕妇采用抗病毒治疗的指征大致相同,但又存在差异。总结下来,抗病毒治疗指征有以下四种情况:HBsAg阳性;HBsAg阳性和HBeAg阳性;HBsAg阳性和HBV DNA较高水平;HBsAg阳性、HBeAg阳性和HBV DNA较高水平。其中第一种情况作为治疗指征的较少,多以HBeAg阳性和HBV DNA水平大于106拷贝/ml为乙型肝炎孕妇抗病毒治疗指征[45,46,47]

2.抗病毒治疗时间:  大部分研究乙型肝炎感染孕妇抗病毒开始时间是妊娠中晚期,选择孕20~32周,研究较多的还是28~32周开始使用抗病毒药物[47,48,49,50,51,52,53,54]。Han等[49]的荟萃分析显示孕32周应用拉比夫定抗病毒治疗,病毒载量下降幅度及母婴阻断率效果均欠佳,因此建议自孕28周起应用。我国2015年《慢性乙型肝炎防治指南》关于孕期如何抗病毒治疗方面推荐,妊娠中晚期若HBV DNA水平>2×106 IU/ml,于妊娠第24~28周开始给予替诺福韦、替比夫定或拉比夫定治疗,以减少母婴传播,并于产后1~3个月停药,停药后可以母乳喂养[43]。美国肝病学会建议,对HBV DNA>200 000 IU/ml的HBsAg阳性孕妇进行抗病毒治疗,以降低围产期乙型肝炎传播的风险[45]

(四)抗病毒治疗药物方案及效果  目前发表的研究中,应用于妊娠期的抗病毒药物主要为替比夫定(LdT)、拉米夫定(LAM)和替诺福韦(TDF)。

1.替比夫定:  针对孕期抗病毒治疗,既往一些Meta分析评估了孕中期和晚期使用替比夫定阻断母婴传播的安全性和有效性[55,56,57]。Wu等[50]研究显示,对妊娠24~32周HBV DNA水平高于1×106 IU/ml的279例孕妇进行替比夫定治疗直到产后1个月,替比夫定组婴儿6个月HBsAg阳性检出率为0,而对照组检出率则为14.7%,未观察到母亲和婴儿出现不良反应和并发症。Han等[51]的研究是对孕20~32周的HBeAg阳性、HBV DNA水平>107拷贝/ml的孕妇应用替比夫定,分娩后7个月,替比夫定组与对照组的乙型肝炎母婴传播率分别为0和8%。Tan等[58]曾对妊娠14周以前、14~28周HBsAg阳性的孕妇口服替比夫定治疗,两组母婴传播发生率均为0,而对照组为4.69%。此外,该研究发现,无论是早期还是晚期使用替比夫定治疗,婴儿的出生体重、阿氏评分等均没有统计学差异。提示,孕早期可使用抗病毒药物。

2.拉米夫定:  拉米夫定是一种胞嘧啶核苷类抗病毒药物,对HBV DNA链的合成和延长有竞争性抑制作用。一项随机、双盲、安慰剂对照研究表明,在妊娠32周至产后4周妊娠后期给予拉米夫定可降低HBV在高水平HBV DNA载量母亲的母婴传播,随访至出生后52周时,相比于安慰剂+疫苗+乙型肝炎免疫球蛋白组的婴儿,拉米夫定+疫苗+乙型肝炎免疫球蛋白组婴儿HBsAg阳性率明显下降(13%比31%),可检测到HBV DNA的比例减少(20%比46%)[52]。Yu等[46]对8~32孕周HBeAg阳性、HBV DNA载量>1×106拷贝/ml孕妇采用拉米夫定抗病毒治疗至分娩,母婴阻断失败率为0。Zhang等[53,59]的研究结果也同样肯定了拉米夫定抗病毒治疗预防乙型肝炎母婴传播的干预效果(母婴传播率为0)。

3.替诺福韦:  替诺福韦是新型核苷酸类似物逆转录酶抑制剂。因替诺福韦能有效地降低HBV DNA水平,2009年美国肝病协会指南推荐其为慢性乙型病毒性肝炎治疗的一线用药。替诺福韦用于孕期抗病毒治疗口服用量为300 mg/d。Chen等[60]研究显示,HBeAg阳性且HBV DNA≥7.5 log10 IU/ml的孕妇于孕30~32周至产后1个月口服替诺福韦,分娩时其HBV DNA载量低于未服药组,服药组与未服药组婴儿出生6个月后HBsAg阳性率分别1.54%、10.71%,但出生12个月后,TDF组仅有1例儿童HBsAg阳性。Tsai等[61]回顾性研究发现,HBsAg阳性且HBV DNA载量≥1×106拷贝/ml的产妇行口服替诺福韦治疗后,其HBV DNA水平明显下降,产后9~12个月胎儿HBsAg均阴性,提示替诺福韦能有效降低HBV DNA水平,预防母婴传播。Pan等[47]发表在《新英格兰杂志》(The New England Journal of Medicine, NEJM)的最新研究显示HBV DNA载量超过200 000 IU/ml的母亲在30~32周直到产后4周采用TDF进行抗病毒治疗后,发现TDF组母婴传播率为0,且新生儿出生缺陷率两组没有差异。

(五)抗病毒药物安全性  在抗病毒治疗的安全性方面,大多研究关注药物对婴儿的不良事件,鲜有对孕妇或产妇不良影响的报道,但Pan等[47]发现采用TDF抗病毒治疗后,对孕妇肝功能有一定影响。Zhang等[53]对孕妇28周至产后1个月应用替比夫定或拉米夫定治疗发现,治疗组和未治疗组孕周长短以及婴儿的身长、体重、Apgar评分和出生缺陷差异无统计学意义。抗病毒药物的安全性也得到众多的孕期采用抗病毒治疗安全性研究结果[62,63]的证明。上述3种药物均属于美国食品药品管理局划定的B类药物,即对于母亲和胎儿所带来的利益超过风险,可以在妊娠妇女中应用。抗病毒药物在预防乙肝母婴传播方面有很好的短期安全性,尚未有研究提示孕期抗病毒治疗对胎儿及新生儿有明显致畸及其他不良反应,但仍需要更多的循证依据及长期追踪随访证实其长期安全性。

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