中华预防医学杂志    2018年01期 响应新时代国家战略需求把握预防医学发展的关键前沿基础科学问题:国家自然科学基金委员会第192期双清论坛纪要    PDF     文章点击量:324    
中华预防医学杂志2018年01期
中华医学会主办。
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秦立强 余灿清 戴宇飞 顾爱华 张作文
QinLiqiang,YuCanqing,DaiYufei,GuAihua,ZhangZuowen
响应新时代国家战略需求把握预防医学发展的关键前沿基础科学问题:国家自然科学基金委员会第192期双清论坛纪要
Responding to national strategy demand for a new era, and grasping key problems of basic frontiers in preventive medicine--Shuangqing Forum (No. 192) of National Natural Science Foundation of China
中华预防医学杂志, 2018,52(1)
http://dx.doi.org/10.3760/cma.j.issn.0253-9624.2018.01.022

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投稿日期: 2017-11-15
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响应新时代国家战略需求把握预防医学发展的关键前沿基础科学问题:国家自然科学基金委员会第192期双清论坛纪要
秦立强 余灿清 戴宇飞 顾爱华 张作文     
秦立强 215123 苏州大学公共卫生学院
余灿清 北京大学医学部公共卫生学院
戴宇飞 中国疾病预防控制中心职业卫生与中毒控制所
顾爱华 南京医科大学公共卫生学院
张作文 国家自然科学基金委员会医学科学部
摘要:
关键词 :预防医学;慢性病;流行病学;营养学;环境毒理学
Responding to national strategy demand for a new era, and grasping key problems of basic frontiers in preventive medicine--Shuangqing Forum (No. 192) of National Natural Science Foundation of China
QinLiqiang,YuCanqing,DaiYufei,GuAihua,ZhangZuowen     
School of Public Health, Soochow University, Suzhou 215123, China
Corresponding author: Zhang Zuowen, Email: zhangzw@nsfc.gov.cn
Abstract:
Key words :Preventive medicine;Chronic disease;Epidemiology;Nutrition;Environmental toxicology
全文

预防医学是以人群为研究对象,应用宏观与微观的技术手段,研究健康影响因素及其作用规律,阐明外界环境因素与人群健康的相互关系,制定公共卫生策略与措施,以达到预防疾病、增进健康、延长寿命、提高生命质量为目标的一门医学科学。《"健康中国2030"规划纲要》提出"共建共享、全民健康"是建设健康中国的战略主题。习总书记在十九大报告中再次重申"实施健康中国战略",坚持预防为主,倡导健康文明生活方式,预防控制重大疾病。因此,预防医学要积极对接党中央的重大决策部署,面向国家社会经济和科技发展的重大科学问题,凝练本领域的关键前沿基础科学问题。
        双清论坛是国家自然科学基金委员会(以下简称自然科学基金委)为推动创新文化建设、营造良好创新环境而举办的学术性研讨会。旨在立足于科学基金资助工作,集中研讨科学前沿或国家发展战略需求的深层次科学问题、学科交叉与综合的重大基础科学问题、发展与完善科学基金制的重大政策与管理问题。2017年10月20—21日自然科学基金委在北京召开了第192期双清论坛,论坛主题为"预防医学发展的国家战略需求及其关键前沿基础科学问题"。北京大学李立明教授、南京医科大学沈洪兵教授和青岛大学郑玉新教授共同担任论坛主席,30名相关领域的专家学者围绕大型队列的建设、疾病预防中环境因素以及膳食营养的关键前沿基础科学问题进行了全面、深入的探讨。

一、大型自然人群队列与慢性病的精准预防  慢性病主要包括心脑血管疾病、癌症、慢性呼吸系统疾病、糖尿病和口腔疾病,以及内分泌、肾脏、骨骼、神经、免疫等系统疾病。慢性病严重威胁我国居民健康,已成为影响国家经济社会发展的重大公共卫生问题。慢性病影响因素的综合性、复杂性决定了防治任务的长期性和艰巨性。国务院办公厅2017年1月22日发布了《中国防治慢性病中长期规划(2017—2025年)》,目标是到2025年,慢性病危险因素得到有效控制,实现全人群全生命周期健康管理,力争30~70岁人群因心脑血管疾病、癌症、慢性呼吸系统疾病和糖尿病导致的过早死亡率较2015年降低20%。逐步提高居民健康期望寿命,有效控制慢性病疾病负担。
        队列研究是研究慢性病的重要手段,可以掌握人口健康状况、揭示疾病的病因、评价预防效果、引导实验设计,将知识转化为临床和人群早期诊断和干预策略,从而提高疾病的防治水平,降低社会卫生负担。美国的弗莱明翰心脏队列(Framingham Heart Study, FHS)掀开了全球心血管领域疾病防治历史的新篇章,从1948年10月11日检测第一位参与者开始已连续观察了三代人,并且突破了单纯心血管病研究。至2015年,FHS已在世界顶尖医学杂志发表2 600余篇论文。
        我国于2015年2月成立了中国精准医学战略专家组。2016年10月和2017年6月科技部公布了"精准医学"获得资助的92个项目,累计投入经费11亿元。精准预防是精准医学的核心内容之一,以证据为基础的精准也对新时期预防医学的发展提出了战略需求,然而社会大众对"精准"存在误解和误用,认为下一代测序技术及其他分子水平的检测技术、高精尖设备的发展才可以"精准","精准"只是基因等分子层面的精准。其实完全个体化的干预只存在理论可能性。既往成功的精准防治(如疫苗)往往不是针对每一个人采取不同的措施,而是针对个体间的共性或基本矛盾采取的措施。
        大型自然人群队列是国家精准预防战略的核心支撑。由李立明教授主持的中国慢性病前瞻性研究项目(China Kadoorie Biobank, CKB)是中国医学科学院与英国牛津大学联合开展的慢性病国际合作项目,该项目已在中国10个省份开展持续了15至20年、涉及51万余人的多因素、多病种、多学科合作的大规模慢性病流行病学研究,也是目前世界上最大的涉及长期保存生物样本的前瞻性人群队列研究之一。随着检测技术的成熟和检测成本的降低,利用大型队列优先开展主要慢性病的基因-环境交互作用研究,目前处于适宜的时机。如基于CKB人群队列开展的饮酒、乙醛脱氢酶活性与食管癌风险的研究,借助简单、形象、直观易读的可视化分析技术呈现研究结果,在数据采集存储、挖掘利用以及智能决策等方面具有广阔的应用前景。
        慢性病的发生发展是基因-环境交互作用的结果,环境暴露包括生活环境、生活方式、体力活动、膳食营养、心理压力等,遗传易感则包括常见变异、罕见变异和拷贝数变异。基因-环境交互作用是研究慢性病的危险预测、高危人群的精准预防策略必不可少的手段。尽管全基因组关联研究已取得多项重要发现,鉴定了一批关键的疾病易感位点,但人们还是未能找到许多人类疾病和特征背后的遗传因素,这一现象被称为"遗传性缺失"。如乳腺癌易感的遗传因素包括中度到高度外显率的BRCA1、BRCA2、PALB2、ATM和CHEK2的罕见变异以及低度外显率的90个常见变异,但是这些变异仅能解释37%的额外家族性风险。研究基因-环境交互作用为精准预防提供了可能。尽管BMI的遗传度为20%左右,而且目前已知的97个位点仅能解释2.7%的BMI变异,美国的Nurse's Health Study(NHS)、the Health Professional Follow-up Study(HPFS)和Women's Genome Health Study(WGHS)队列研究综合分析结果显示,BMI遗传评分与含糖饮料的摄入存在正向交互作用。在每天喝含糖饮料的人群中,每增加10个风险等位基因,肥胖发生的RR值为5.06(95%CI:1.66~15.5),远高于其他饮用含糖饮料频率低的人群。
        围绕大型自然人群队列,专家讨论最多的是如何有效发挥队列的作用。历史上疾病预防的重要发现基本来自人群研究,尤其是队列研究。但目前大型人群队列的长期维持和多组学生物标志物的检测需要巨大的投入,专家建议政府将这项工作列为基础、公益、战略的大型科学设施进行集中、稳定、持续的投入,实现高质量研究资源共建、共享合作机制,协同攻关,这也符合国家精准医学和大数据的战略规划。目前我国建设了一批国家和地区队列,这些队列太多、太杂、水平参差不齐,建议选出一批已有的成熟队列,进行重点扶持,给予长期、稳定的支持。专家还非常关注大数据的解读,指出填表不是大数据的重点,高维数据的处理需要系统生物学和流行病学的结合,即系统流行病学,其核心思想是将整体作为研究内容,不仅包括传统的人口社会学特征、健康生活方式、环境因素等,而且发展了以各种组学为代表的分子生物学信息。传统的统计理论和方法显然不适用于多组学的分析,虽然发展了孟德尔随机化、中介分析、交叉滞后分析等统计分析方法,但统计学方法和计算技术仍面临挑战。

二、环境污染的复杂性及环境-表观遗传-基因交互作用  环境污染是全球性公共卫生问题,尤其在发展中国家,问题更为严峻。在本次论坛召开的前一天,《柳叶刀》杂志发表的研究显示2015年有900万人死于环境污染,其中92%发生在包括我国在内的中低收入国家。近年来,我国的环境污染问题日益严重,除传统的工业污染物和农药外,食品添加剂、纳米及其他新材料、持久性有机污染物等分布广、危害性高并与社会经济发展密切相关的化学物对大众健康的影响更值得关注。
        环境污染大致可分为空气、水和土壤污染。在我国现阶段,大气污染仍是一个重要的话题,科技部启动了国家重点研发计划"大气污染成因与控制技术研究"重点专项,自然科学基金委启动了"中国大气复合污染的成因、健康影响与应对机制"的重大研究计划。队列研究是目前公认的评价大气污染对人群健康影响最为理想的方法,以1974年开始的哈佛六城市队列为标志,队列研究的方法被应用于大气污染领域。迄今为止,代表性的队列有哈佛六城市队列、荷兰交通污染队列(the Netherlands Cohort Study, NLCS-Air)、美国癌症协会(American Cancer Society, ACS)队列、美国多种族动脉粥样硬化与大气污染队列(The Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis and Air Pollution, MESA-Air)和中国国家高血压调查-大气污染队列研究(China National Hypertension Survey, CNHS-Air)等。另一方面,水与健康是关系民生社会稳定和可持续发展的重大战略问题。国家已经有水体污染控制与治理的科技重大专项等项目支持,但其主要是以重大工程和流域治理为核心,以期推动水质改善,为健康提供保障。研究表明以水质达标为导向的饮水安全与健康,并不能真正保障健康。现实中水污染对健康的影响涉及多个层面,如水污染本身对健康的影响、水污染伴随食品对健康的影响以及水在加工过程中形成的消毒副产物对健康的影响等。在我国,快速城镇化过程中环境因素对健康的影响尤其需要引起重视,噪声、热岛效应、人口密度增大下的暴露人群以及交通需求增大下的暴露机会,均不同于传统的空气、水和土壤污染。因此,需要深入研究环境因素变化、人群暴露特征改变以及健康风险识别、评价和管理。
        环境污染是一种复合暴露,对健康的影响具有多组分暴露、多基因参与、效应复杂和外显率低的特点。而且环境污染物暴露与多种健康损害结局相关,包括出生缺陷、生殖损害、心脑血管疾病、呼吸系统疾病以及肿瘤。如出生缺陷除了受遗传因素影响外,环境污染日趋严重,生态平衡遭受破坏,滥用化学农药等环境因素导致基因突变或染色体畸变,从而引起先天性缺陷儿的出生增加。环境中大量的环境类激素污染物是造成女性不孕不育、生殖系统相关疾病与肿瘤发病率升高的主要原因,也可影响胚胎发育,使隐睾、睾丸癌、男性少精弱精及尿道下裂等发病率增加。
        处于不同生命阶段的人群具有不同的暴露特征及关键的健康损害结局,目前比较关注环境污染对人群健康的早期影响以及运用生命历程观(贯穿于生命的孕育、不同年龄阶段及其代际之间)评估环境暴露的健康风险。环境相关疾病大多是环境-基因交互作用的结果,而表观遗传改变介于两者之间。利用表观遗传诠释环境-基因交互作用为环境污染与重大慢性病预防的研究提供了新的思路。通过人群队列,应用多学科交叉的研究手段,阐述环境因素对机体损伤的表观遗传变异、维持和作用的规律和特点,阐明表观遗传调控在维持细胞稳态和表型以及疾病发生发展中的作用及机制。胚胎发育过程中甲基化修饰历经多次重编程。2005年首次发现子宫内环境化学物乙烯菌核利(一种杀真菌剂)暴露能减少子代精子数量和质量以及雄性生殖能力,这种效应通过改变雄性生殖细胞甲基化传递至第4代。因此,环境内分泌干扰物等诱导的生殖损伤效应在子代间的传递备受关注。由于表观遗传是可逆转的,因此降低不良表观遗传变异的负荷,为疾病的防治带来契机。
        与会专家一致认为目前是环境与健康研究的黄金时期。开展环境与健康研究要宏观与微观相结合,人群研究与实验室研究相结合。人群研究的优势是可直接获取人群健康效应参数,不足之处是受限于队列规模和生物样本的采集。而且一些队列在创建之初未预想到研究表观遗传对生物样本采集的苛刻要求,甲基化候选基因的选择仍然采用与基因多态性关联研究类似的方法,导致研究结果难以解释暴露和疾病间的因果联系。另外,也需要客观解释表观遗传效应跨代传递的效能。实验室研究则弥补了人群研究不足,但实验室研究受检测灵敏度、筛选通量、标志物丰度、稳定性和特异性的限制,标志物与人类疾病的关联及向人群外推存在不确定性。因此,检测技术提高、新标志物发现和标志物组合是未来标志物研究的发展方向。

三、膳食模式与精准营养  营养是人类维持生命、生长发育和健康的重要物质基础。近年来,我国人民生活水平不断提高,营养供给能力显著增强,国民营养健康状况明显改善。但仍面临居民营养不足与过剩并存、营养相关疾病多发、营养健康生活方式尚未普及等问题。2017年6月30日国务院办公厅印发了《国民营养计划(2017—2030年)》,为营养与健康的研究获得重大项目资助提供了机遇。
        现代营养学的理论体系是基于预防营养缺乏病,该理论体系在预防慢性病研究中面临巨大挑战,食物或营养素与慢性病的关系所得出的结论往往与预防营养缺乏病相矛盾,国际顶尖杂志上发表的关于营养与慢性病的大规模人群队列的研究结果也常常不一致。2017年8月29日在《柳叶刀》杂志上发表了来自18个国家、平均随访7.4年的城市前瞻性流行病学研究(The Prospective Urban Rural Epidemiology Study, PURE)的研究结果,和五分位最低组比较,碳水化合物摄取最高组的HR值为1.28(95%CI:1.12~1.46),而总脂肪以及饱和脂肪酸的HR分别为0.77(95%CI:0.67~0.87)和0.86(95%CI:0.76~0.99),这完全与传统观念相悖,在公众中引起了混乱的解读。上述现象产生的原因可能是绝大多数研究仍然关注单一营养素(如碳水化合物、脂肪)或单一食物与慢性病的关系,忽视了膳食中营养素或食物间相互依存关系,以及膳食整体为机体生理功能所提供的环境支撑。
        营养学家已研究并初步形成了一些预防慢性病和代谢性疾病的行之有效的膳食模式,这些膳食模式的构成成分不需要包括所有的食物或食物成分,如替代健康饮食指数包括11种食物和营养素、替代地中海膳食模式包括9种食物和营养素、DASH饮食包括8种食物和营养素。利用美国NHS和HPFS随访12年后发现,与相对保持不变的膳食质量(改善0~3%)比较,替代健康饮食指数、替代地中海饮食指数、DASH饮食评分明显改善(提高13%~33%)的人群的总死亡HR值分别为0.91(95%CI:0.85~0.97)、0.84(95%CI:0.78~0.91)和0.89(95%CI:0.84~0.95),即采用这些膳食模式均能降低总死亡率,有利于人群健康。
        不同的社会经济发展状况、文化背景、生活习惯、健康状况和遗传背景必然造成营养代谢过程在种族和个体之间的差别。除了基因多态性,不同个体生命早期接触不同膳食营养的刺激对机体的反应或代谢特征产生不同程度的影响,表现为表观遗传学、转录组学、蛋白组学、代谢组学和宏基因组学等的改变,这种改变可以长期存在。因此,在不同个体基本特征差异、特定的生理状态以及对营养素需求不尽相同的基础上,进行精准化的营养干预,达到预防和控制疾病的目标,成为精准营养主要研究和关注的内容。精准营养就是通过考察个体的遗传特征、肠道微生态、代谢特征、生理状态、生活方式以及临床指标等相关个体因素对营养需求和干预效果的影响,并基于上述数据实现对个体营养状态的最优化选择、判别和干预。
        近年来,伴随着多组学以及大数据分析技术的发展为实现基于个体特征进行有效营养干预提供了可能。2015年《柳叶刀》杂志发表的一项研究考察了不同个体特征对餐后血糖的影响,研究人员对800名研究对象进行为期1周的血糖水平监测,并基于个体的生活方式、医疗背景及肠道微生物的组成和功能,进行标准化的葡萄糖餐食干预,记录其餐后葡萄糖水平。通过计算机学习的方法对不同个体血糖变化的影响因素进行了大数据分析,构建餐后血糖水平的预测模型。随后在另外100名参与者的研究中,利用该模型成功预测了不同参与者对同样膳食所表现出的不同血糖变化,为糖尿病患者和健康人群进行精准的葡萄糖控制提供了重要思路。前述含糖饮料与肥胖遗传风险的研究也是精准营养的一个例证。另外,在精准营养研究中,肠道菌群的研究仍然是一个重点,肠道菌群与代谢性疾病、癌症、免疫与炎症的关系以及肠-脑轴的解析将为精准营养提供证据。
        陈君石院士充分肯定了本次双清论坛聚焦的预防医学发展的关键前沿基础科学问题,介绍了影响食品安全的细菌耐药性(antimicrobial resistance,AMR)问题。全球每年因AMR死亡人数超过1 000万人,食品中致病菌的高耐药和多重耐药是人群暴露多重耐药菌株的重要途径。2016年8月25日,国家卫生和计划生育委员会、国家发展和改革委员会等14个部门联合印发了《遏制细菌耐药性国家行动计划(2016—2020)》,旨在从国家层面多个领域打出组合拳,有效遏制细菌耐药,维护人民身体健康,促进经济社会可持续发展。陈院士指出遏制AMR需要科技支撑,要确定人、动物、食品、环境中主要耐药菌株和抗生素种类,整合新技术、新理论,深入研究AMR发生的机制和AMR监测的新指标,研发有效阻遏AMR的抗菌药物。
        与会专家认为营养与健康的关系值得深入研究。应该关注适合中国人群的膳食模式的建立,在膳食调查中辅助采用可穿戴设备、互联网+等技术,提高膳食评估的准确性。国外的防治疾病的膳食模式并不一定适合我国。一方水土养一方人,我国有所谓的八大菜系、11个膳食文化圈(不包括素食),饮食文化和饮食习惯是在长期适应环境中形成的,不是计划出来的,各地的食材和菜系中富含的有益健康的成分值得关注。因此,专家建议要充分考虑我国各地居民的饮食习惯和饮食文化建立符合中国人群的防治慢性病和代谢性疾病的膳食模式,否则膳食模式很难落地。专家认为精准营养的研究也面临挑战。首先,营养素缺少干预的剂量范围指导值,我国膳食营养参考摄入量多是综述他国研究结果,最低需求量和最大耐受量范围不清楚,也不清楚营养素的生物毒性和毒理学机制。其次,大多数营养素仍缺少有效的、灵敏度较高的生物标记物。生物标志物能否反映膳食营养长期的摄入水平有待进一步的研究。最后,影响营养素代谢、合成和分解通路尚不完全清楚,尤其是个体间营养代谢相关基因的遗传变异影响代谢的过程尚不清晰。因此,需要采用正确的、先进的统计学方法分析海量的数据,发现营养与慢性病之间有意义的关联。

四、结语  随着我国社会经济的发展和人民生活水平的提高,健康水平得到了进一步的改善,但人民日益增长的对健康的需求为预防医学研究和公共卫生实践提出了新的挑战。专家们总结强调,在解决预防医学的前沿基础科学问题时,要采用整合的思路,在大型自然人群队列中开展精准预防、精准营养和膳食模式的研究,并结合多组学分析、动物、类器官和细胞模型等现代医学技术和孟德尔随机化、中介分析等统计方法,探讨环境(自然环境、生活方式、膳食营养等)-表观遗传-基因交互作用,揭示慢性病、代谢性疾病发生发展的危险因素,寻找早诊断和干预的策略,最终达到全民健康的目标。

第192期双清论坛参会专家名单(按姓氏拼音排序)  曹 佳  陆军军医大学毒理学研究所
        陈 峰 南京医科大学公共卫生学院
        陈君石 国家食品安全风险评估中心
        陈 雯 中山大学公共卫生学院
        顾爱华 南京医科大学公共卫生学院
        郭新彪 北京大学医学部公共卫生学院
        胡志斌 南京医科大学公共卫生学院
        冷曙光 青岛大学公共卫生学院
        李立明 北京大学医学部公共卫生学院
        李晓松 四川大学华西公共卫生学院
        林东昕 中国医学科学院中国协和医科大学
        凌文华 中山大学公共卫生学院
        吕 筠 北京大学医学部公共卫生学院
        吕相征 中华医学会中华预防医学杂志编辑部
        缪小平 华中科技大学同济医学院公共卫生学院
        浦跃朴 东南大学公共卫生学院
        屈卫东 复旦大学公共卫生学院
        沈洪兵 南京医科大学公共卫生学院
        施小明 中国疾病预防控制中心环境与健康相关产品安全所
        孙殿军 哈尔滨医科大学中国疾病预防控制中心地方病控制中心
        孙长颢 哈尔滨医科大学公共卫生学院
        孙志伟 首都医科大学公共卫生学院
        陶芳标 安徽医科大学公共卫生学院
        王 慧 上海交通大学公共卫生学院
        邬堂春 华中科技大学同济医学院公共卫生学院
        叶冬青 安徽医科大学公共卫生学院
        张永红 苏州大学医学部公共卫生学院
        张增利 苏州大学医学部公共卫生学院
        郑玉新 青岛大学公共卫生学院
        周平坤 解放军军事医学科学院放射与辐射医学研究所

参考文献