中华预防医学杂志    2018年02期 生物监测在暴露组评价中的应用    PDF     文章点击量:514    
中华预防医学杂志2018年02期
中华医学会主办。
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胡贵平 陈章健 唐仕川 贾光
HuGuiping,ChenZhangjian,TangShichuan,JiaGuang
生物监测在暴露组评价中的应用
Biomonitoring application in the exposome assessment
中华预防医学杂志, 2018,52(2)
http://dx.doi.org/10.3760/cma.j.issn.0253-9624.2018.02.017

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投稿日期: 2017-06-06
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生物监测在暴露组评价中的应用
胡贵平 陈章健 唐仕川 贾光     
胡贵平 100191 北京大学公共卫生学院劳动卫生与环境卫生学系
陈章健 100191 北京大学公共卫生学院劳动卫生与环境卫生学系
唐仕川 北京市劳动保护科学研究所
贾光 100191 北京大学公共卫生学院劳动卫生与环境卫生学系
摘要: 生物监测通过观察体内生物学信息改变,提供内暴露的生物表征和个体暴露信息,应用暴露标志物来评价内暴露和环境外暴露,是评价暴露-疾病风险的关键工具。随着高通量、广谱、高效的甄别检测技术的发展,生物监测可以分为传统生物监测(有目标的监测)和非目标性的监测分析(暴露组)。暴露组生物监测方法旨在识别对健康和疾病有影响的所有潜在暴露指征,但其生物样品的可及性和质量,以及对新物质特别是非持久性化学物质的识别与监测,乃至如何综合运用统计学处理暴露组复杂的数据集仍面临巨大挑战。结合新兴技术、无目标性的生物监测方法与传统的生物监测技术,结合生物信息学,发展低丰度化学物质的检测方法,提高内源性分子与外源性分子的区分能力,实现内暴露广泛的识别及健康结局的表征,最终在新环境暴露组模式下,提高疾病的精准预防和干预。
关键词 :人群监测;环境暴露;生物监测;暴露组学;联合应用
Biomonitoring application in the exposome assessment
HuGuiping,ChenZhangjian,TangShichuan,JiaGuang     
Department of Occupational and Environmental Health Sciences, School of Public Health, Peking University, Beijing 100191, China
Corresponding author: Jia Guang, Email: jiaguangjia@bjmu.edu.cn
Abstract:Biomonitoring can be applied to assess internal exposure and environmental exposure by exposure markers with providing internal exposure to biological characterization and individual exposure information, which is a key tool to evaluate the risk exposure to disease by biological alternation information. With the development of high throughput, broad spectrum and high efficiency screening and detection technology, biomonitoring is defined as traditional biological monitoring (targeted monitoring) and non targeted monitoring analysis (exposomic approaches). An exposomic approach differs from traditional biomonitoring in that it can theoretically include all exposures of potential health significance, whether they are derived from exogenous sources. Both traditional and nontraditional biomonitoring methods should be used to understand the complexity of exposures faced throughout the lifespan. Through hybrid approaches, emerging techniques and the integration of bioinformatics, and developing the detection methods for low abundance chemicals, improving the differentiation ability between endogenous and exogenous chemical, the health outcomes and exposures can be widely recognized and characterized, which can finally contribute to improving the precise prevention and intervention for diseases under the new exposomic model.
Key words :Population surveillance;Environmental exposure;Biomonitoring;Exposome;Combined application
全文

生物监测(biological monitoring)是指测定各种暴露后生物材料中暴露的原形或代谢产物,探讨环境因素暴露进入机体,经机体吸收、分布、代谢和靶分子相互作用以及产生相应生物效应的全过程,通过机体生物样本中化学物质和(或)其代谢产物的含量及所致的生物效应指标测定,以利用机体生物学信息评价暴露对人类健康的影响[1]。随着高通量、广谱、高效的甄别检测技术的发展,生物监测可以分为传统生物监测或有目标的监测(targeted monitoring)和非目标性的监测分析(untargeted monitoring)暴露组。
        一段时间以来,政府和社会投入了大量的资金、人力和技术,来监测遗传因素在疾病发生发展中的作用。但伴随人类基因组计划(Human Genome Project, HGP)及人类基因组单体型图计划的完成,却未达到为人类疾病防治提供巨大帮助的预期效果,并没能完全解释人类疾病内因与外因的问题。随着科学技术的发展和对疾病成因了解的不断深入,人们逐渐认识到,疾病的发生特别是慢性非传染性疾病不仅受遗传因素的影响,环境因素也扮演了举足轻重的角色。就目前所知,癌症、心血管疾病、先天性缺陷等复杂疾病,环境因素贡献高达70%~90%,而遗传因素仅占10%~30%[2]。2017年WHO统计报告表明,仅2015年就有近4 000万人死于非传染性疾病,占据总死亡人数(5 600万)的70%,其中1 770万死于心血管疾病(45%),880万死于癌症(22%),390万死于慢性呼吸系统疾病(10%),160万归因于糖尿病[3]。因而,环境暴露与疾病的关系逐渐为人们所关注。"暴露组"(exposome)一词首次在2005年提出,它强调了环境暴露对人体健康的重要性,强调了全面评价受精卵在内的终生内外环境暴露因素,把环境因素与人类基因组研究放在了同样重要的位置[4]。自暴露组提出以来,研究者们投入了大量的工作,使暴露组信息的测量得到了很大发展。自下而上(bottom-up approach)和自上而下(top-down approach)两种方法在识别个体全部暴露上各具优势。前者多关注于综合定量各种来源的外暴露,包括空气、水、饮食、辐射、噪声和生活方式等;后者用于分析外暴露以及建立干预与预防的方法,用于揭示人类疾病的未知暴露源[5]
        但仅发展和延伸概念还远不够,将暴露组学应用于解决人类疾病才是关键。目前,环境暴露对人体健康的影响还未得到充分的评估,如何准确测量个体暴露信息仍然是一个巨大的挑战[6,7,8]。生物监测可提供内暴露的生物表征和个体暴露信息,应用暴露标志物来评价内暴露和环境外暴露,是评价暴露-疾病风险的关键工具[9]。随着生物科学技术的发展,从传统生物监测方法过渡到暴露组生物监测方法,阐明和综合使用传统和暴露组生物监测方法,将有助于充分了解遗传和环境暴露的复杂关系和交互作用[8]。生物监测策略将促进解码暴露与健康中间的未知性和不确定性,许多疾病病因、流行趋势和防控将有望得到解决[9,10]
        传统的生物监测方法和暴露组生物监测方法[nontraditional (exposomic) biomonitoring]在评价个体暴露信息和疾病之间关系时具有各自独特的优势和缺点[9,10]。暴露组生物监测方法超出了传统生物监测,旨在识别对健康和疾病有影响的所有潜在暴露指征(内源性和外源性来源)。但暴露组生物监测方法生物样品的可及性和质量,以及对新物质特别是非持久性化学物质的识别与监测,乃至如何综合运用统计学处理暴露组复杂的数据集仍面临巨大挑战。2015年1月美国国家环境健康科学研究所暴露组工作室[US National Institute of Environmental Health Sciences (NIEHS) Exposome Workshop]各个领域的科学家们讨论了当前科学的现状,探讨了生物监测在暴露组中的应用,以推进暴露组的监测方法和框架表征[11]

一、生物监测模式特征  

1.传统生物监测:  传统的生物监测,也被称为有目标性的分析(targeted analyses),测量特定目标化学物质及其在体内的代谢产物,或在生物介质中的反应物,如尿液或血液中的目标化学物质或代谢物的含量。通常使用问卷调查数据和生态学、环境或生物测量等一系列的手段方法来评估机体某种化学物质的暴露水平。由于内暴露剂量和健康结局密切相关,因此内暴露指标经常是评价暴露的首选方法,已经逐渐成为许多流行病学调查和研究联系健康结局和暴露之间的关键因素。大量的流行病学研究例如儿童血铅和平均IQ的水平评价、杀虫剂暴露评价和儿童神经缺陷,以及成年人认知功能障碍等疾病结局均和某种环境暴露具有显著的联系,提示具有进一步机制研究的可能[12,13,14]。我们课题组前期通过测定铬酸盐接触劳动者中的外周全血和采样滤膜铬,结合人群队列研究结果,分析了不同车间不同岗位劳动者的铬酸盐暴露水平,发现铬酸盐接触组外周静脉全血铬含量明显高于对照组,空气铬和全血铬之间存在相关性[15]。全血铬水平除了与个体空气铬接触水平相关外,在稳定生产环境下,还可以反映近1.5年的累积暴露情况,与铬酸盐接触者肝、肾和遗传损伤相关指标均明显相关[16,17,18],长期高血铬水平与外周血红细胞下降相关[19]。美国国家疾病控制和预防中心在内的多个研究机构承担了生物监测项目(National Biomonitoring Program, NBP)。NBP定期报道和更新人类暴露的环境化学物,并常规性地更新美国国家健康和营养筛查研究(National Health and Nutrition Examination Study, NHANES)的生物监测数据。砷、铬、高氯酸和环境的酚类物质等物质通过传统生物监测方法,进行了很好的评价和测量。新的目标化学物质也已经陆续加入到NHANES,当前已经累积报告了250多种。

2.暴露组生物监测:  暴露组生物监测方法,也称为无目标性的生物分析(untargeted analyses),其监测方法超出了传统的生物监测,旨在评价所有影响健康和疾病的潜在暴露,即化学性和非化学性(饮食、应激、噪声、辐射和社会行为因素)暴露的累计测量。暴露组不仅包括了传统的暴露评价策略(例如,传统的生物监测、环境监测),还包括了无目标性设计(untargeted design),以评价具有重要生物意义的大量未知化学物[5,20,21]。其中,生物标志物特征谱不仅可以用于研究外暴露,也可以用于评价机体的内暴露,成为研究暴露组与遗传因素和疾病联系的桥梁[22]
        其和传统的生物监测的不同在于,暴露组生物监测理论上包含了健康指征相关所有内源性(宿主微生物如肠道微生物、生物代谢产物)和外源性(空气污染、饮食和药物)的暴露。这些暴露还包括心理压力,其他非化学性应激(如噪声、辐射和营养因素)。血液或其他生物样品的化学物或(和)相应代谢产物水平可以反映机体的一个广泛的暴露或暴露的代谢后果。无目标性的监测分析血液、尿液或者其他生物样品中的小分子和大分子加合物同样适用于暴露组关联研究(exposome-wide association studies, EWAS)[23]。暴露组生物监测为个体暴露特征谱的评价提供了一种有效手段。
        无目标性的生物监测方法通过分析疾病和健康受试者生物样品中指标之间差异表达谱,可以同时比较成百上千的化学组成特征谱[23]。无目标性的组学生物监测方法在识别环境因素与人类健康的结局方面具有独特优势。例如,利用无目标性的液相色谱-高分辨率质谱仪(generation of liquid chromatography-high resolution mass spectrometers, LC-HR MSs)可以同时检测超过30 000个小分子物质和100多种人类血清蛋白亲电子加合物[22, 24,25],探讨暴露的内外源性来源,进而分析暴露和疾病之间的关联。
        将暴露组生物监测模式引入传统的生物监测方法,为从多方面提高暴露评估水平提供了一种新的手段。本课题组利用金属元素组学评价了铬酸盐作业企业空气样品、铬酸盐接触和对照人群中的血样和尿样三种样品中,Fe、Ca、Mg、Zn、Cu、Ti、Se、Pb、Mn、Cr、Ni、Mo、Cd、V、Sn和Co共16种元素的含量[26]。利用可视化分析方法,直观地对元素组学数据从不同纬度,纵向观察空气样本、血样和尿样三者间元素含量的总体变化规律,结果表明,伴随Cr暴露的金属元素中,Fe、Zn、Cu等在血液中蓄积倾向大,而随尿液排出少;Cr和其他相对含量低的元素没有表现出显著的蓄积倾向。横向分析表明,在空气采样和尿样中存在极为显著的元素间共生现象,而血样中相关性元素对数目减少;外周全血Cr与P、Mg有显著的正相关,与Ti有负相关。金属元素间的相关系数矩阵和可视化的网状图进一步直观地展示了纵向分析和横向分析的结论(图1)。通过对生物样品的无目标性高通量数据富集分析,可以发现暴露组对人体健康危害新通路。一旦从血样中识别到重要的暴露因素,就能采用其他方法确定其来源,采取措施降低其水平。在蛋白组学研究中,我们在去除铬酸盐接触组和对照组人群血清高丰度蛋白后,利用高效液相色谱联接轨道阱质谱仪(Linear quadrupole ion trap-Orbitrap mass analyser, LTQ-OrbitrapVelos Pro)型质谱仪进行液相色谱-串联质谱(Liquid Chromatography-Tandem Mass Spectrometry, LC-MS/MS)分析,共检测出937种蛋白质,其中44种蛋白质血清表达有差异,接触组有9种蛋白表达上调,35种蛋白表达下降,进一步利用Cluster 3.0、Reactome和STITCH软件进行生物信息学分析,共得到302种相关通路,并形成了一个化学物-蛋白交互作用图(图2)。经多重比较以及校正后,有16种表达差异具有统计学意义的通路,为探索暴露物对健康造成损害的途径提供了线索[27]。随着非目标性生物监测方法的发展,揭示机体所有潜在的暴露指征将成为可能。

图1铬酸盐接触和对照人群尿液样品中金属元素可视化网络分析
图2铬酸盐接触和对照人群血清样品中差异蛋白交互作用图[27]

二、传统生物监测和暴露组生物监测的联合应用  传统的生物监测方法可以很好地评价和测量生物持久性化学物(persistent chemicals)、持续性或定期暴露而半减期短的化学物(short-lived chemicals),因而被广泛应用于各种流行病学研究和定期监测活动的暴露评价。例如,使用有目标性的方法,可以有效评估和监测如邻苯二甲酸酯,双酚类以及重金属等广泛使用和长期存在的物质的暴露情况。然而对于那些不能通过生物屏障进入血液和尿液或半减期过于短暂的物质,则不容易通过传统的有目标性的方法进行有效监测。体内半减期短的化学物质只能在暴露发生时或特定时间窗口,才能在生物样品如血液和尿液中检测化学物暴露或代谢产物的水平。传统生物监测方法检测化学物的灵敏度高且过程严谨,能检测出较低浓度的暴露[10]。对于新的化学物质评价,建立各种检测方法的费用和时间消耗较多,通常生物样品需求量也较大,假如每种化学物质需要0.5~1.0 ml的生物样品,250~300种物质的暴露监测至少需要10 ml尿液或者20 ml的血清,且受取样类型、年龄的影响。在暴露组研究中,这些条件限制了传统生物监测一次性能监测化学物或代谢产物的数量,因而许多物质暴露可能不能通过传统生物学监测方法进行评价[23]
        当前只有几百种物质可以通过有目标性的生物监测方法进行定期评估,而对代谢周期短的物质有效评价却非常有限。暴露组监测无目标的分析方法在了解人们日常生产生活中直接或间接暴露的成百上千种物质或暴露的代谢产物(压力或噪音暴露引起的皮质醇水平)时发挥了独特的作用。无目标生物监测方法只需微量的生物样品即可同时监测上千种代谢产物或者物质。例如高通量的代谢组学技术(high-resolution metabolomics, HRM),利用小于100 μl的生物样品可以同时检测超过1 500种代谢物,其费用较传统的生物监测的针对单个物质测量低8~10倍[28,29]。然而,无目标性的检测方法在识别和定量低丰度环境物质的能力仍然十分有限,需要更敏感质谱分析方法或者化学探针来提高低丰度化学物的检出率。相比较而言,传统的生物监测方法对某种化学物质的监测往往具有较高的准确性和可靠性,因此探讨和发展两者共同优势,联合应用,对全面评价暴露组具有重要意义。

三、生物监测在暴露组评价中的综合实施  鉴于外源和内源性暴露的易变性/不稳定性,如何最大限度地了解实际暴露情况和减少暴露的不良结局,尤其是外暴露和内暴露剂量间的关系,是目前亟需解决的问题。利用半靶向/耦合方法(semi-targeted/hybrid approaches)、复合方法(multiplexing approaches)和实时监测工具等联合有效的传统生物监测和暴露组无目标的监测,可以从时间和空间上了解机体的暴露情况[4,5]。在欧洲,如生命早期暴露组(The Human Early-life Exposome, HELIX);大人群的环境与健康关联调查研究(Health and Environment-wide Association Studies based on Large population Surveys, HEALS)和暴露组学研究已经开始探索暴露组的具体生物监测方法和技术[30]
        同样,在埃默里大学的环境暴露组研究中心(Human Exposome Research Center),为了了解和获取个体终身暴露(Understanding Lifetime Exposures, HERCULES),已致力于开发相应的基础设施和技术,以便能为多种环境健康研究提供多种混合生物监测方法[28,30,31]。HELIX利用耦合方法(hybrid approach)成对观察和收集了队列中母亲和孩子的暴露组数据,以更好的确定暴露易感窗口。HELIX结合了传统和非传统技术,同时强调暴露组的生物监测方法需要发展非持续性化学物质的检测技术,成为暴露组学研究设计的一个初步案例。在捕获个体外部环境暴露监测的同时,传统的生物技术结合非目标性的研究(如代谢组学、蛋白组学、转录组学和表观组学等),关注样本非持续性生物标志物的重复监测。通过组学-暴露和组学-健康相关性进行关联研究,可以发现暴露组健康相关的标志物。
        现有的众多生物数据库为这些方法所获得海量数据注释提供了参考,有助于从生物信息角度去探讨关联未知和低丰度的暴露或代谢物。当前代谢物-谱串联数据库(Metabolite and Tandem MS Database, METLIN)和人类代谢组数据库(the Human Metabolome Database, HMDB)等代谢组数据库也在进一步的扩大,有望为环境化学物暴露全面研究提供巨大帮助。利用数据库进行通路分析和富集分析,生物通路干扰等生物信息学分析,可实现对暴露组复杂表征的外暴露与内暴露连接,提高无目标性暴露组生物监测对低水平的外源性和未知物质的检测水平,从而深入洞察暴露到疾病的进程,了解复杂的环境暴露对人体健康影响的关键因素。
        综上,通过有效开展生物监测,准确测量和评价个体暴露组信息,有望对人类健康影响环境暴露获得更全面的理解。综合传统生物和暴露组无目标性监测方法,可以通过对内暴露剂量进一步来掌握外暴露来源信息。今后的研究,仍然需要深入讨论和解决暴露组固有的复杂性,克服传统生物监测和无目标性暴露组分析研究的不足和障碍,探索环境危险因素和疾病之间的新模式;理想的生物样品收集和科学储存,才能满足传统生物监测和暴露组生物监测的需求;充分利用现有资源和数据库,对用于传统生物监测的样品,可有计划开展暴露组无目标性生物监测二次分析,并将有助于充分了解个体过去和终身可能的重要暴露信息。结合新兴技术、无目标性的生物监测方法与传统的生物监测技术,结合生物信息学,发展低丰度化学物质的检测方法,提高内源性分子与外源性分子的区分能力,实现内暴露广泛的识别及健康结局的表征,最终在新环境暴露组模式下,提高疾病的精准预防和干预。

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