中华预防医学杂志    2018年04期 动物源细菌耐药:现状、问题与对策    PDF     文章点击量:428    
中华预防医学杂志2018年04期
中华医学会主办。
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吴聪明 沈建忠
WuCongming,ShenJianzhong
动物源细菌耐药:现状、问题与对策
Antimicrobial resistance of animal-borne bacteria: progresses, challenges and strategies
中华预防医学杂志, 2018,52(4)
http://dx.doi.org/10.3760/cma.j.issn.0253-9624.2018.04.002

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投稿日期: 2017-12-11
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动物源细菌耐药:现状、问题与对策
吴聪明 沈建忠     
吴聪明 100193 北京,中国农业大学动物医学院
沈建忠 100193 北京,中国农业大学动物医学院
摘要:
关键词 :抗菌药;动物性细菌;耐药
Antimicrobial resistance of animal-borne bacteria: progresses, challenges and strategies
WuCongming,ShenJianzhong     
College of Veterinary Medicine, China Agricultural University, Beijing 100193, China
Corresponding author: Shen Jianzhong, Email: sjz@cau.edu.cn
Abstract:
Key words :Anti-bacterial agents;Animal-borne bacteria;Resistance
全文

一、养殖使用抗菌药物与动物源细菌耐药  抗菌药物是人类对抗细菌感染性疾病的必需品。然而几十年来医疗和非医疗领域抗菌药物的不合理应用导致了细菌耐药情况急剧恶化,引起人类感染加重和治疗失败,增加住院率、病死率和医疗成本,成为了全球性的严重公共卫生问题。2016年9月21日,联合国举行了细菌耐药问题高级别会议并发布宣言,193个成员国承诺在国家、区域和全球各级层面开展工作,以应对这一危及全球卫生、食品安全及经济发展的严峻挑战[1]
        抗菌药物是保障现代养殖业持续发展不可或缺的投入品。集约化、规模化养殖促进了畜牧业发展,但有限的空间、密集的个体极易造成动物感染性疾病流行暴发。目前动物细菌感染性疾病防治仍主要依赖抗菌药物,由于养殖动物数量巨大,难以实施个体化给药,多通过拌料或饮水群体给药。此外,为了促进动物生长,还常在饲料中添加亚治疗剂量抗菌药物。据WHO统计,全球抗菌药物约50%用于养殖业[2]。我国是全世界动物抗菌药物使用量最多的国家之一,2010年使用量约占全球消耗量的23%,到2030年有可能增长至30%[3]。据中国动物保健品协会统计,我国2014年生产的抗菌药物原料药量约20万吨,超过50%用于养殖业,其中60%以上用作饲料药物添加剂[4]。目前我国批准使用的抗菌药物分属12类50余种,其中使用量排名前几位为氟苯尼考、多西环素、多黏菌素E、恩诺沙星、杆菌肽锌、阿莫西林等[4]。应该说,养殖业使用抗菌药在控制和预防疾病、减少动物死亡、促进动物生长、提高产量、降低动物源病原菌排放、改进公共卫生等方面,发挥了极其重要的作用,特别是在我国养殖管理水平低、生态环境比较差的情况下,抗菌药物发挥着重要作用。但是,养殖业广泛使用抗菌药物,却使养殖场成为了耐药菌的主要发源地之一,食品动物成为了耐药菌/耐药基因的重要贮库。人和动物共用同类甚至同种抗菌药物,加之一些人体病原菌(如人兽共患病原菌和食源性致病菌)来自于动物,因此动物源耐药菌的产生与传播,不仅影响到动物疾病的有效防治,而且可能会危及食品和公共卫生安全[5,6]
        近年来,动物源细菌耐药已成为国际关注的焦点和研究热点。2013年3月13—15日,世界动物卫生组织(Office International Des Epizootics,OIE)在法国巴黎召开了"谨慎使用抗菌药物"的国际研讨会,来自全球60多个国家的官员和专家参会讨论并达成共识:耐药食源性致病菌可通过动物-食品/环境-人体传播,危害食品安全与人体健康;各国应积极获取兽用抗菌药物使用和动物源细菌耐药动态数据,以便更好地指导兽医临床合理用药、评估耐药风险。2017年7月17—22日,国际食品法典委员会第十四届会议专门修订《最大限度减少和控制细菌耐药操作规范》,以保护消费者健康并促进公平的食品贸易。

二、国内外动物源细菌耐药现状  世界各国养殖业广泛使用抗菌药物,造成了动物源细菌耐药性不断发展。
        目前,欧盟、美国、加拿大、日本等畜禽源大肠埃希菌、沙门菌对氨苄西林、四环素、复方磺胺甲噁唑的耐药率在40%~60%之间,对阿莫西林-克拉维酸的耐药率在20%~35%之间,对氯霉素、庆大霉素、头孢噻呋、环丙沙星的耐药率未超过10%,对黏菌素的耐药率极低;畜禽源弯曲杆菌对环丙沙星的耐药率在15%~25%之间,对四环素的耐药率在35%~50%之间,对红霉素的耐药率极低[7]
        我国是动物源细菌耐药性较严重的国家。目前分离的畜禽源大肠杆菌对氨苄西林、四环素、复方磺胺甲唑几乎100%耐药,对阿莫西林-克拉维酸、环丙沙星的耐药率超过80%,对氯霉素、庆大霉素、头孢噻呋的耐药率超过40%,对黏菌素的耐药率超过20%[8];临床上已分离不到对常用抗菌药物均敏感的菌株,多数菌株对15种以上的抗菌药物耐药,动物疾病防治已越来越接近无药可用的局面。严重的动物源细菌耐药性使我国养殖动物用药陷入"耐药菌↑-用药量/种类↑↑-耐药菌↑↑↑"的不良循环[9],不仅极大影响了畜禽疾病的有效防控,而且进一步加剧了养殖生产中抗菌药物的过度使用甚至滥用,增加了动物源食品中抗菌药物残留风险。另外,一些具有重要公共卫生意义的人兽共患病原菌、食源性致病菌耐药株(如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、多重耐药沙门菌和弯曲杆菌)和耐药基因(如mcr-1、blaNDMcfroptrA)已开始出现并流行[10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20],给食品安全和公共卫生安全造成了严重威胁。
        发达国家十分重视动物源细菌耐药性监测与研究。欧盟、美国、加拿大、日本等自21世纪90年代以来先后制定计划对动物源细菌耐药性开展持续性监测,为兽药临床合理用药、耐药性风险评估及兽药风险管理提供了基础数据。欧盟至今已投入了超过13亿欧元研究细菌耐药性,其中许多计划和项目(如FP5-FP7、Horizon 2020 Projects等)涉及动物源细菌耐药性;近年来美国启动的NP 108 Food Safety计划,有8个项目针对动物源细菌耐药性问题。上述研究,已基本阐明了动物源耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、耐万古霉素肠球菌、耐氟喹酮弯曲杆菌的产生机制、流行规律、风险特征,为动物源细菌耐药性风险评估与防控提供了科学依据。
        我国2000年后开始重视动物源细菌耐药性问题。2008年启动了由中国兽医药品监察所牵头的动物源细菌耐药性监测计划,主要在养殖场、屠宰场采集样品,监测猪、鸡、牛源大肠埃希菌、沙门菌、金黄色葡萄球菌、肠球菌及弯曲杆菌对常用抗菌药物的耐药性。在调查获得动物源细菌耐药基础数据的基础上,中国农业大学和中国兽医药品监察所建立了动物源细菌耐药性数据库,为我国开展动物源细菌耐药性风险评估、风险管理和风险交流提供了数据资源。近年来国内专家在国家自然科学基金委、科技部、农业部的专项经费资助下,探明了重点养殖区动物源大肠埃希菌、沙门菌、弯曲杆菌、葡萄球菌、链球菌等耐药株/耐药基因的分布与流行特征,阐明了一些耐药菌/耐药基因的产生与传播机制。研究成果发表在Lancet等国外学术期刊上,提升了我国在动物源细菌耐药性研究领域的国际影响力[10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20]。中国农业大学沈建忠院士带领研究团队在2016年首次从我国畜禽源细菌中发现了介导多黏菌素耐药新基因mcr-1,探明了其在动物源、食品源和人源细菌中的流行特征和临床风险,为我国及其他国家加强动物使用黏菌素引起细菌耐药性的风险管理提供了科学依据[21]

三、国内外动物源细菌耐药防控情况  WHO、FAO、OIE等国际组织十分重视动物源细菌耐药对食品安全和人类健康的风险。早在2000年,WHO就制定了遏制食品动物源抗菌药物耐药性全球指导准则;随后,FAO/WHO/OIE多次召开联合会议,商讨非医疗使用抗菌药物引起细菌耐药的风险评估问题,并对进一步采取措施防控动物源细菌耐药提出了建议;2005年WHO在堪培拉召开专家会议,起草制定了对人类医疗至关重要的抗菌药物清单,用以加强非医疗使用抗菌药物的风险管理;OIE于2007年制定了"兽医重要的抗菌药物清单",并且在《陆生动物卫生法典》中增加了耐药性章节,内容包括动物源细菌耐药性监测计划指南、养殖业抗菌药物使用监测指南、兽医谨慎使用抗菌药物指南、兽用抗菌药物引起细菌耐药风险评估指南等,用以指导各国开展动物源细菌耐药防控工作;2011年,国际食品法典委员会制定了食源性细菌耐药风险评估指南,为开展养殖业使用抗菌药物引起细菌耐药对人类健康影响的风险评估提供了依据;2016年OIE和FAO分别发布了谨慎使用抗菌药物战略、抗菌药物耐药性行动计划;2017年WHO制定了食品动物使用重要医用抗菌药物准则[22,23,24,25,26,27]。上述文件,为各国开展动物源细菌耐药防控提供了重要依据与参考。
        欧美等发达国家早在21世纪80年代就认识到动物源细菌耐药的风险,因此在动物源细菌耐药防控方面逐步建立起了较为完善的法规体系、管理制度,采取了一系列对策。1986年瑞典禁止在食品动物饲料中添加各种抗菌药物,2000年丹麦禁止食品动物使用抗菌促生长剂,2006年欧盟做出全面禁止抗菌促生长剂在食品动物中使用的决定,2017年欧盟启动了抗击抗菌药物耐药性"One Health"行动计划,旨在加强欧洲动物源细菌耐药防控[28];美国2005年取消了氟喹诺酮类药物在养禽业中的使用,2012年发布了食品动物谨慎使用医学重要抗菌药物的工业指南(GFI#209),2014年宣布在食用动物养殖中取消16种抗菌药物的使用,2015年发布了抗击细菌耐药国家行动计划,其中解决食品链中的细菌耐药性问题是关键目标之一[29]
        针对动物源细菌耐药性问题,近年来我国政府也采取了一系列的管控对策与措施。如:2002年农业部发布了《禁止在饲料和动物饮用水中使用的药物品种目录》,对抗菌促生长剂的使用品种进行了限制;2008年农业部建立了动物源细菌耐药性监测系统,开始进行例行年度监测;2013年农业部发布了《兽用处方药和非处方药管理办法》和《兽用处方药品种目录》,将绝大多数抗菌药物列入兽用处方药;2015年农业部启动了《全国兽药(抗菌药)综合治理五年行动方案》,以期进一步加强兽用抗菌药物的生产、流通、使用管理;通过风险评估,农业部已于2016年1月禁止食品动物使用诺氟沙星、培氟沙星、洛美沙星、氧氟沙星等4种氟喹诺酮类抗菌药,于2017年4月禁止硫酸黏菌素用于动物促生长;2016年8月我国14部委联合启动了《遏制细菌耐药国家行动计划(2016—2020年)》,旨在加强多部门多领域协同谋划、共同应对细菌耐药性。2017年6月农业部发布了《全国遏制动物源细菌耐药行动计划(2017—2020年)》,以期应对动物源细菌耐药挑战,提高兽用抗菌药物科学管理水平,保障养殖业生产安全、食品安全、公共卫生安全和生态安全。

四、我国动物源细菌耐药研究与防控方面存在的问题  与发达国家相比,我国动物源细菌耐药性的研究与防控水平还存在较大差距。

1.耐药性监测:  检测技术体系尚不完善,数据质量难以保障;由于人力、物力和财力投入较少,造成监测面窄、采样量有限,加之缺少养殖动物抗菌药物使用数据,导致检测结果代表性不够、难以确定抗菌药物使用与耐药性发展之间的关联性;另外,目前我国动物源细菌耐药性监测工作仅针对养殖动物,尚未覆盖"养殖动物-食品/环境-人群"全链条。

2.耐药性研究:  对动物和环境中耐药菌/耐药基因的现况调查较多,缺乏系统的前瞻性和回顾性研究,分子流行病学研究也较匮乏;有关耐药性的形成机制,多集中于耐药基因及其遗传环境分析,较少涉及耐药基因的表达调控以及耐药蛋白的结构功能研究;另外,对耐药菌/耐药基因的检测技术、控制技术研究也明显不足。

3.耐药性防控:  尚未建立动物源细菌耐药性风险评估规程与风险预警系统,也未研究制定出完整的动物源细菌耐药性防控技术体系。

五、我国动物源细菌耐药防控策略与建议  遏制动物源细菌耐药的必要性和迫切性已显而易见。目前我国正在履行联合国关于细菌耐药的政治宣言,积极响应WHO制定的遏制细菌耐药全球战略,启动了《遏制细菌耐药国家行动计划(2016—2020年)》和《全国遏制动物源细菌耐药行动计划(2017—2020年)》。依据WHO/FAO/OIE制定的相关指南或原则,借鉴发达国家经验,对我国动物源细菌耐药提出如下防控策略与建议:(1)成立动物源细菌耐药防控指导委员会,研究制定动物源细菌耐药防控中长期规划;协调各部门建立联防联控机制,保障遏制细菌耐药行动计划的实施。(2)健全法律规章,规范食品动物使用抗菌药物;逐步取消抗菌促生长剂;积极推行兽用抗菌药物处方管理制度,尽快执行食品动物使用抗菌药物分级管理办法与分级使用目录/指南,开展相关规范/指南培训,实现合理谨慎使用抗菌药物。(3)提高规模化养殖比例和养殖水平,通过管理和技术革新改善动物健康,提高动物疾病诊疗水平,消除不当使用抗菌药物的经济诱因,降低需求,减少抗菌药物使用。(4)建立与国际接轨的监测体系,加强食品动物抗菌药物使用和动物源细菌耐药性监测,为耐药性风险评估、风险预警与风险控制提供基础数据。(5)积极开展动物源细菌耐药风险评估,重点评估人兽共用抗菌药物和饲料添加使用抗菌药物,淘汰危害较大的抗菌药物品种。(6)设立专项经费,加强动物源细菌耐药性相关基础和应用研究,大力开发新型动物专用抗菌药物及替代治疗方法/产品,提升细菌耐药防控理论和技术水平。(7)做好动物源细菌耐药宣传和教育活动,提高相关从业人员和公众的认识水平,以便调动全社会力量共同做好防控工作。(8)加强动物源细菌耐药防控方面的国际合作与交流,以便获得国际认可、参与和协助,指导和支持国家行动。

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