中华预防医学杂志    2018年04期 中国四省份禽肉中耶尔森菌的耐药性及其耐药基因研究    PDF     文章点击量:782    
中华预防医学杂志2018年04期
中华医学会主办。
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彭子欣 邹明远 徐进 关文英 李莹 刘丹茹 张淑红 郝琼 闫韶飞 王伟 余东敏 李凤琴
PengZixin,ZouMingyuan,XuJin,GuanWenying,LiYing,LiuDanru,ZhangShuhong,HaoQiong,YanShaofei,WangWei,YuDongmin,LiFengqin
中国四省份禽肉中耶尔森菌的耐药性及其耐药基因研究
Antimicrobial susceptibility and drug-resistance genes of Yersinia spp. of retailed poultry in 4 provinces of China
中华预防医学杂志, 2018,52(4)
http://dx.doi.org/10.3760/cma.j.issn.0253-9624.2018.04.006

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投稿日期: 2017-12-05
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中国四省份禽肉中耶尔森菌的耐药性及其耐药基因研究
彭子欣 邹明远 徐进 关文英 李莹 刘丹茹 张淑红 郝琼 闫韶飞 王伟 余东敏 李凤琴     
彭子欣 100021 北京,国家食品安全风险评估中心微生物实验室 卫生部食品安全风险评估重点实验室
邹明远 黑龙江省疾病预防控制中心传染病预防控制所
徐进 100021 北京,国家食品安全风险评估中心微生物实验室 卫生部食品安全风险评估重点实验室
关文英 河北省疾病预防控制中心微生物检验所
李莹 100021 北京,国家食品安全风险评估中心微生物实验室 卫生部食品安全风险评估重点实验室
刘丹茹 山东省疾病预防控制中心食品与营养所
张淑红 河北省疾病预防控制中心微生物检验所
郝琼 宁夏疾病预防控制中心细菌学检验科
闫韶飞 100021 北京,国家食品安全风险评估中心微生物实验室 卫生部食品安全风险评估重点实验室
王伟 100021 北京,国家食品安全风险评估中心微生物实验室 卫生部食品安全风险评估重点实验室
余东敏 100021 北京,国家食品安全风险评估中心微生物实验室 卫生部食品安全风险评估重点实验室
李凤琴 100021 北京,国家食品安全风险评估中心微生物实验室 卫生部食品安全风险评估重点实验室
摘要: 目的  了解我国4省份禽肉中分离小肠结肠炎耶尔森菌、中间型耶尔森菌和弗氏耶尔森菌的耐药特征和耐药基因的携带情况。方法  本研究采用的22株小肠结肠炎耶尔森菌、2株中间型耶尔森菌和1株弗氏耶尔森菌来源于2016年全国污染物监测网,其中1株分离自宁夏回族自治区,3株分离自山东省,16株分离自河北省,5株分离自黑龙江省。采用肉汤稀释法测定25株分离菌对14类25种临床常用抗生素的药物敏感性,将菌株的全基因组序列与抗生素抗性基因数据库(ARDB)比对,对基因组中的耐药基因进行预测。结果  25株耶尔森菌对氨苄西林、阿莫西林/克拉维酸和头孢唑啉全部耐药,其中22株小肠结肠炎耶尔森菌中对头孢西丁、氨苄西林/舒巴坦、呋喃妥因和甲氧苄啶/磺胺甲噁唑的耐药率分别为63.7%(14株)、22.8%(5株)、4.6%和4.6%(1株)。25株菌全部耐3类及以上抗生素(多重耐药株),耐4类及以上抗生素的比例为64.0%(16株),且4株分离自鸡肉的小肠结肠炎耶尔森菌对头孢曲松、环丙沙星出现了中介耐药。25株菌株中有20株携带有相同的6种耐药基因(簇),分别为mdtGksgAbacAblaArosABacrB,有5株分离自新鲜鸡肉的小肠结肠炎耶尔森菌还携带有耐药基因dfrA1、catB2和ant3ia结论  我国部分地区生禽肉中耶尔森菌的耐药性严重,携带有多种耐药基因。
关键词 :耶尔森菌,小肠结肠炎;抗药性;耐药基因
Antimicrobial susceptibility and drug-resistance genes of Yersinia spp. of retailed poultry in 4 provinces of China
PengZixin,ZouMingyuan,XuJin,GuanWenying,LiYing,LiuDanru,ZhangShuhong,HaoQiong,YanShaofei,WangWei,YuDongmin,LiFengqin     
Key Laboratory of Food Safety Risk Assessment of Ministry of Health, China National Center for Food Safety Risk Assessment, Beijing 100021, China
Corresponding author: Li Fengqin, Email: lifengqin@cfsa.net.cn
Abstract:Objective  To monitor the antimicrobial resistance and drug-resistance genes of Yersinia enterocolitis, Y. intermedia and Y. frederiksenii recovered from retailed fresh poultry of 4 provinces of China.Methods  The susceptibility of 25 isolated Yersinia spp. to 14 classes and 25 kinds of antibiotics was determined by broth microdilution method according to CLSI (Clinical and Laboratory Standards Institute). The antibiotic resistance genes were predicted with antibiotic resistance genes database (ARDB) using whole genome sequences of Yersinia spp.Results  In all 22 Y. enterocolitis tested, 63.7% (14 isolates), 22.8% (5 isolates), 4.6% and 4.6% of 1 isolates exhibited the resistance to cefoxitin, ampicillin-sulbactam, nitrofurantoin and trimethoprim-sulfamethoxazole, respectively. All the 25 isolates were multi-drug resistant to more than 3 antibiotics, while 64.0% of isolates were resistant to more than 4 antibiotics. A few Y. enterocolitis isolates of this study were intermediate to ceftriaxone and ciprofloxacin. Most Yersinia spp. isolates contained antibiotic resistance genes mdtG, ksgA, bacA, blaA, rosAB and acrB, and 5 isolates recovered from fresh chicken also contained dfrA1, catB2 and ant3ia.Conclusion  The multi-drug resistant Yersinia spp. isolated from retailed fresh poultry is very serious in the 4 provinces of China, and their contained many kinds of drug-resistance genes.
Key words :Yersinia enterocolitica;Drug resistance;Drug resistance gene
全文

小肠结肠炎耶尔森菌是一种人兽共患病原菌,除引起人类胃肠道症状外,还可引起反应性关节炎、突眼性甲状腺肿、结节性红斑、心内膜炎等肠外疾患,影响患者生存质量,造成沉重的疾病负担[1]。小肠结肠炎耶尔森菌广泛分布于自然环境,以及家畜、家禽等动物体内,主要通过粪口途径传播[2]。养殖业长期使用抗生素造成动物源致病菌耐药,进而通过食物链、环境等途径传递给人群,给人类健康造成严重危害[3]。禽肉是我国居民主要消费肉类之一,由于长期以来认为猪是小肠结肠炎耶尔森菌的重要宿主,因而对禽源小肠结肠炎耶尔森菌的研究关注较少[2]。本研究开展了市售禽肉源小肠结肠炎耶尔森菌的耐药表型及其耐药基因研究,探讨其耐药成因和耐药规律,对于评估和监测其耐药性发展具有重要意义。
        基因水平转移在细菌耐药性传播中发挥着重要作用,细菌个体间耐药基因的转移是由细菌种属进化关系所主导[4]。中间型耶尔森菌和弗氏耶尔森菌是食品中常见的耶尔森属菌种,其生化表型与小肠结肠炎耶尔森菌极为相似[5]。开展食品中小肠结肠炎耶尔森菌近似种属的耐药性研究,可为深入了解耐药基因在耶尔森菌属中的形成、进化和传播奠定重要基础。

材料与方法  

一、材料  

1.菌株来源:  本研究采用的25株耶尔森菌来源于2016年全国食品污染物监测网[6],该监测网设有覆盖全国的食品污染物和有害因素监测点多达2 656个。2016年共从监测网中收集到来源于4个省份的市售禽肉源小肠结肠炎耶尔森菌菌株。按样品采集省份,可将菌株分为:宁夏(1株),山东(3株),河北(16株),黑龙江(5株);按加工方式,可将菌株分为:冷冻禽肉(14株),冷藏禽肉(4株),新鲜禽肉(7株);按禽种类,可分为:鸭肉(5株),鸡肉(20株)。药敏质控菌株为本实验室保藏的大肠杆菌ATCC 25922[7]

2.主要仪器及试剂:  (1)仪器:VITEK 2 compact全自动细菌鉴定仪、革兰阴性细菌鉴定卡(法国梅里埃公司);基质辅助激光解析电离飞行时间质谱(MALDI-TOF,autoflex speed,德国布鲁克公司);电泳仪和凝胶成像系统(美国Bio-Rad公司);拍击式匀浆器(法国Interscience公司);漩涡混匀器(德国IKA公司);高压蒸汽灭菌锅(日本三洋公司);隔水式恒温培养箱(上海森信实验仪器有限公司);纯水仪(美国Millipore公司);VITEK? 2 Densi CHEKTM Plus浊度仪(法国梅里埃公司);Illumina Hiseq PE150测序系统(美国Illumina公司)。(2)试剂:脑心浸液琼脂(brain heart infusion agar,BHA)和小肠结肠炎耶尔森菌鉴定试剂盒(北京陆桥技术有限责任公司);全基因组DNA提取试剂盒(德国Qiangen公司);核糖核酸酶A[100 mg/ml,天根生化(北京)有限公司];Biofosun?革兰阳性菌药敏板及改良稀释肉汤:上海星佰生物技术有限公司。

二、方法  

1.菌株活化:  用15 μl无菌接种环挑取实验菌株从含40%甘油的脑心浸液肉汤冻存管中挑出,划线接种于BHA平板,26 ℃培养约48 h后,挑取单菌落再次划线接种于BHA平板,26 ℃培养约24~36 h进行二次活化。

2.菌株的复核和鉴定:  使用VITEK 2 compact全自动细菌鉴定仪、小肠结肠炎耶尔森菌鉴定试剂盒和MALDI-TOF,对本研究的25株食品中分离的小肠结肠炎耶尔森菌进行复核。复核方法和原理为:VITEK 2 compact全自动细菌鉴定仪和小肠结肠炎耶尔森菌鉴定试剂盒对上报菌株的生化表型进行鉴定;MALDI-TOF对细菌体表面蛋白及细胞内高丰度、持续表达的特征蛋白进行分析和鉴定。

3.抗生素敏感性分析:  取1~2个二次活化后的新鲜菌落于3 ml无菌生理盐水比浊管中制成混悬液,用经过校准的浊度仪调整菌悬液浊度于0.50~0.63麦氏单位,移取上述菌悬液60 μl放到12 ml改良稀释肉汤中,充分混匀后,按100 μl/孔加至药敏板中,37 ℃培养过夜,按照美国临床和实验室标准委员会(Clinical and Laboratory Standards Institute,CLSI)[8]推荐的微量肉汤稀释法,测定受试菌株对氨苄西林(Ampicillin,AMP)、哌拉西林(Piperacillin,PIP)、氨苄西林/舒巴坦(Ampicillin/Sulbactam,SAM)、阿莫西林/克拉维酸(Amoxicillin/clavulanic acid,AMC)、哌拉西林/他挫巴坦(Piperacillin Sodium/Tazobactam Sodium,TZP)、头孢唑啉(Cefazolin,CFZ)、头孢呋辛(Cefuroxime,CXM)、头孢呋辛乙酰氧乙酯(Cefuroxime axetil,CXMA)、头孢西丁(Cefoxitin,FOX)、头孢替坦(Ceftaetan,CTT)、头孢他啶(Ceftazidime,CAZ)、头孢曲松(Cefatriaxone,CRO)、头孢吡肟(Cefepime,FEP)、氨曲南(Aztreonam,ATM)、亚胺培南(Imipenem,IMP)、美罗培南(Meropenem,MEM)、厄他培南(Ertapenem,ETP)、阿米卡星(Amikacin,AMK)、庆大霉素(Gentamicin,GEN)、妥布霉素(Tobramycin,TOB)、呋喃妥因(Nitrofurantoin,NIT)、环丙沙星(Ciprofloxacin,CIP)、左氧氟沙星(Levofloxacin,LVX)、替加环素(Tigecycline,TGC)、甲氧苄啶/磺胺甲噁唑(Trimethoprim/sulfamethoxazole,SXT)等抗生素的最小抑菌浓度(minimum inhibitory concentration,MIC)。并参照CLSI M100-S25文件表2D[8]推荐的标准进行结果判定和解释。

4.基因组DNA的提取、测序和耐药基因的预测:  按Qiangen全基因组DNA提取试剂盒说明书操作提取细菌基因组DNA。将检测合格的基因组DNA样品送到北京诺禾致源科技股份有限公司进行全基因组测序,建库及测序流程简述为:将基因组DNA用超声波随机打断成350 bp左右的片段,用探针捕获环化引物两侧的序列,经末端修复、加A尾、加测序接头、纯化、PCR扩增等步骤完成整个文库制备。基因文库检测合格后,用Illumina Hiseq PE150测序平台进行测序。测序结果过滤掉低质量reads后,将高质量reads用SOAP denovo(version 2.04)[9]组装软件进行组装。使用抗生素耐药基因数据库Antibiotic Resistance Genes Database(ARDB)[10]对测序基因组中的耐药基因进行注释。

三、质量控制  制定统一的市售禽肉中耶尔森菌检测方案,开展技术培训,通过采用等同的试剂进行样品采集、实验室检验和药敏实验,获得可靠的数据,并通过培训统一了数据采集和报告规程,便于汇总分析。

结果  

一、菌株复核和耐药表型鉴定  25株小肠结肠炎耶尔森菌中,22株复核鉴定为小肠结肠炎耶尔森菌、2株为中间型耶尔森菌,1株为弗氏耶尔森菌。

二、抗生素敏感性试验  

1.基本耐药情况:  25株耶尔森菌对AMP、AMC和CFZ抗生素全部耐药,对PIP、TZP、CTT、CAZ、FEP、ATM、IMP、MEM、ETP、AMK、GEN、TOB、LVX以及TGC无耐药和中介耐药表型。详见表1

表125株食品中耶尔森菌的分离地区、耐药谱及携带的耐药基因

2.小肠结肠炎耶尔森菌耐药情况:  22株小肠结肠炎耶尔森菌中有14株对FOX耐药,5株对SAM耐药,4株对FOX和SAM同时耐药,1株对NIT耐药,1株对SXT耐药且同时对头孢西丁耐药;22株菌均为多重耐药株(耐3类及以上抗生素),耐4类及以上抗生素的菌株有16株(72.7%),耐5类抗生素的菌株有5株(22.7%),耐药谱有6种。有12株对SAM中介耐药,对CXMA和NIT中介耐药的菌株分别有8株,对CRO和CIP中介耐药的分别有2株,1株同时对FOX和CXM中介耐药,3株无中介耐药表型。分离自山东的小肠结肠炎耶尔森菌16YS2对5种抗生素中介耐药,中介耐药谱为SAM-CXM-CXMA-NIT-FOX;分离自宁夏的16YS1、黑龙江的16YS24和16YS25均对3种抗生素中介耐药,中介耐药谱分别为SAM-CXMA-CRO和SAM-CXMA-CIP。详见表1

3.中间型和弗氏耶尔森菌耐药情况:  2株中间型耶尔森菌和1株弗氏耶尔森菌均仅对3种天然耐药抗生素耐药,其仅对NIT中介耐药,均对PIP、TZP、CXM、CXMA、CTT、CAZ、CRO、FEP、ATM、IMP、MEM、ETP、AMK、GEN、TOB、CIP、LVX和TGC敏感。详见表1

三、耶尔森菌耐药基因的鉴定  25株菌株中有20株(其中有17株小肠结肠炎耶尔森菌,2株中间型耶尔森菌和1株弗氏耶尔森菌)携带有相同的6种耐药基因(簇),分别是脱氧胆酸和磷霉素耐药基因mdtG、春日霉素耐药基因ksgA、杆菌肽耐药基因bacA、头孢类抗生素耐药基因blaA、膦胺霉素耐药基因簇rosAB,以及氨基糖苷类抗生素、甘氨酰环素类抗生素、大环内酯类抗生素、β-内酰胺类、吖啶黄等抗生素的多重耐药外排泵编码基因acrB。详见表1。除携带有以上6种耐药基因(簇)外,从黑龙江分离得到的16YS22、16YS23和16YS24还携带有壮观霉素和链霉素耐药基因ant3ia、氯霉素耐药基因catB2和甲氧苄啶耐药基因dfrA1;分离自山东和河北的16YS2和16YS13分别缺少耐药基因blaAblaAmdtG

讨论  小肠结肠炎耶尔森菌具有嗜冷性,可在低温条件下生长和繁殖,由其引起的耶尔森菌病在欧洲是排位第三的常见人畜共患病[11]。在我国耶尔森菌病虽以散发为主,但小肠结肠炎耶尔森菌在食品动物养殖场和屠宰场却有较高污染率[12],因此应密切关注动物食品中该菌对抗生素的敏感情况,以备人群暴发食源性疾病时指导临床用药。
        小肠结肠炎耶尔森菌可产生β-内酰胺酶,因此对AMP、AMC和一代头孢类抗生素天然耐药[13,14]。本研究结果发现,25株耶尔森菌均对AMC耐药,说明克拉维酸不能抑制细菌产生的β-内酰胺酶,而菌株对青霉素和β-内酰胺酶抑制剂联合用药的SAM耐药率为22.8%,对青霉素类抗生素PIP及其β-内酰胺酶抑制剂联合用药的TZP均敏感,说明舒巴坦可部分抑制小肠结肠炎耶尔森菌产生的β-内酰胺酶活性,PIP可有效抑制禽肉源小肠结肠炎耶尔森菌污染。尽管小肠结肠炎耶尔森菌对AMP、AMC和CFZ天然耐药,但是我国山东省高密市2006—2012年动物宿主中分离小肠结肠炎耶尔森菌对AMP、AMC和CFZ的耐药率分别是93.9%、84.7%和90.8%[12],我国猪肉生产链中小肠结肠炎耶尔森菌对AMP的耐药率为77.46%[15],但是意大利屠宰猪肉分离小肠结肠炎耶尔森菌对AMC的耐药率仅为8%[16]。本研究结果发现,PIP较AMC和SAM对禽肉源小肠结肠炎耶尔森菌具有更强的抑制作用,本研究中小肠结肠炎耶尔森菌对PIP、SAM和TZP的耐药率与国内外报道相似[15,16,17]。中间型耶尔森菌和弗氏耶尔森菌的耐药性弱于小肠结肠炎耶尔森菌,目前不用担心这两个耶尔森菌种的耐药性传播给小肠结肠炎耶尔森菌。
        本研究中耶尔森菌携带的某些耐药基因并未发现与其对应的耐药表型,如小肠结肠炎耶尔森菌的耐药谱和中介耐药谱中并未发现氨基糖苷类抗生素和甘氨酰环素类抗生素,这说明小肠结肠炎耶尔森菌的耐药基因比较复杂,耐药基因的表达方式、表达量、多个耐药基因之间的相互作用、细菌生物膜的形成等原因都可能影响菌株的耐药特征[18,19]。耶尔森菌染色体携带β-内酰胺酶blaAblaB基因是其对AMP、AMC和一代头孢类抗生素天然耐药的主要原因[20]。天然耐药基因是细菌染色体上位置保守且与耐药相关的一类基因,可被移动元件携带而水平转移至其他细菌,从而造成耐药性的传播[21]。多重耐药外排泵三组分基因系统acrAB-tolC属于耐药节结化细胞分化外排泵(resistance nodulation cell division,RND)家族,该系统可将细胞周质物质排出细胞外膜,使革兰阴性细菌对抗生素、毒素、胆盐等物质产生抗性[22]
        近年来,食源性小肠结肠炎耶尔森菌的耐药性日益严重,除对AMP、AMC、一代头孢类抗生素、红霉素、链霉素、SXT、FOX、NIT具有高耐药性外,还对MEM、CIP、CAZ、卡那霉素、GEN、TZP等药物出现了耐药性[17,20,23],本研究中出现了对三代头孢类药物CRO和三代喹诺酮类抗菌药物CIP中介耐药,因此应密切监测食品中小肠结肠炎耶尔森菌耐药特征。2016年是将小肠结肠炎耶尔森菌纳入全国食品污染物监测网的第一年,还存在着上报菌株省份较少和分离菌株数量较低等问题,监测结果不能全面反映我国禽肉类食品中小肠结肠炎耶尔森菌的污染状况,未来应扩大食品监测范围,全面掌握我国动物食品源小肠结肠炎耶尔森菌的污染状况和耐药情况。

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