中华预防医学杂志    2018年04期 肝癌高发区人群新生儿乙型肝炎疫苗接种对肝癌的预防效果    PDF     文章点击量:588    
中华预防医学杂志2018年04期
中华医学会主办。
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王宇婷 陈陶阳 朱健 焦宇辰 曲春枫
WangYuting,ChenTaoyang,ZhuJian,JiaoYuchen,QuChunfeng
肝癌高发区人群新生儿乙型肝炎疫苗接种对肝癌的预防效果
Primary prevention by hepatitis B vaccine on liver cancer in high incidence area of China
中华预防医学杂志, 2018,52(4)
http://dx.doi.org/10.3760/cma.j.issn.0253-9624.2018.04.013

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投稿日期: 2017-05-10
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肝癌高发区人群新生儿乙型肝炎疫苗接种对肝癌的预防效果
王宇婷 陈陶阳 朱健 焦宇辰 曲春枫     
王宇婷 100021 北京,国家癌症中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院
陈陶阳 启东市人民医院启东肝癌防治研究所
朱健 启东市人民医院启东肝癌防治研究所
焦宇辰 100021 北京,国家癌症中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院
曲春枫 100021 北京,国家癌症中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院
摘要: 目的  探讨肝癌高发区新生儿乙型肝炎疫苗接种对肝癌的预防效果。方法  于1983—1990年设立启东乙型肝炎干预队列,创建队列时采用整群抽样法,以农村公社为基础单位,用单纯随机法决定母亲户口所在公社的新生儿乙型肝炎疫苗接种情况,设立了新生儿乙型肝炎疫苗接种组和对照组。新生儿乙型肝炎疫苗接种组共计纳入41 182名儿童,其中40 211名(97.64%)在出生后0、1、6个月完成了3剂5 μg血源性乙型肝炎疫苗接种,28 988名在10~14岁接受了1剂10 μg重组乙型肝炎疫苗加强。对照组共41 730名,在新生儿期无干预,其中23 368名在10~14岁补种了3剂10 μg重组乙型肝炎疫苗。1996—2000年以及2008—2012年分别在研究对象10~11和19~28岁时进行了血清学随访,采集血样、测定了乙型肝炎病毒(HBV)感染标志物。通过中国肿瘤登记系统及全死因登记数据获得肝癌发病、HBV相关肝脏疾病死亡数据,随访至2016年12月31日。采用Cox比例风险模型分析不同时期乙型肝炎疫苗接种对原发性肝癌(PLC)与其他肝病的HR值,并计算疫苗保护率。结果  1996—2000年新生儿乙型肝炎疫苗接种组对象HBsAg阳性率为2.16%(491/22 689),低于对照组的9.08%(1 126/12 395)(χ2=896.61,P<0.001)。2008—2012年新生儿乙型肝炎疫苗接种组的HBsAg阳性率为1.83%(319/17 386),低于对照组的6.77%(1 222/18 060)(χ2=518.05,P<0.001)。1996—2000年新生儿期乙型肝炎疫苗接种对10~11岁人群HBsAg阳性的保护效率为79% (95%CI:76%~81%)。2008—2012年乙型肝炎疫苗对19~28岁对象慢性HBV感染的保护率为74% (95%CI:71%~78%)。对照组于10~14岁补种3剂10 μg重组乙型肝炎疫苗,至成年期,HBsAg携带的保护率仅为21% (95%CI:11%~30%)。截至2016年12月31日,疫苗组和对照组PLC发病例数分别为4和17例,新生儿期乙型肝炎疫苗接种对33岁以下人群PLC保护率为79% (95%CI:36%~93%)。结论  在新生儿期实施乙型肝炎疫苗接种是预防慢性HBV感染和肝癌的关键。
关键词 :肝肿瘤;肝炎病毒,乙型;一级预防
Primary prevention by hepatitis B vaccine on liver cancer in high incidence area of China
WangYuting,ChenTaoyang,ZhuJian,JiaoYuchen,QuChunfeng     
National Cancer Center/Cancer Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College, Beijing 100021, China
Corresponding author: Chen Taoyang, Email:ty110@263.net
Abstract:Objective  Incidence of primary liver cancer (PLC) in China is mostly related to chronic infection of hepatitis B virus (HBV). Qidong was one of the endemic areas with high incidence of PLC in China before 2000. We conducted a series of studies regarding on PLC etiological prevention during the past decades to develop better primary prevention strategies for PLC.Methods  Qidong Hepatitis B Intervention Study was conducted in 1983-1990. A total of 41 182 newborns were randomly assigned to vaccination group and 40 211 (97.64%) of them completed the three-dose, 5 μg-plasma-derived hepatitis B (HB) vaccination series at age 0, 1, 6 month. Among them, 28 988 participants received one-dose 10 μg recombinant HB booster vaccination at age 10-14 years. A total of 41 730 newborns were randomly assigned to the control group. When they were at age 10-14 years, 23 368 participants received the catch-up vaccination with three-dose, 10 μg-recombinant HB vaccine. Two cross-sectional HBV serology surveys were conducted in 1996-2000 and 2008-2012. Information on PLC incidence and mortality of chronic liver diseases were collected through cancer registry and vital statistics until December 31, 2016. Cox proportional hazard models were employed to compute hazard ratio (HR) of PLC and other liver diseases for the participants with neonatal HB vaccination or catch-up vaccination, and the protective efficacy was also calculated.Results  During serologic survey in 1996-2000, a total of 22 689 participants in vaccination group and 12 395 participants in control group donated blood samples. The HBsAg seropositive rates in the vaccination group was 2.16% (491/22 689), which is significantly lower than that of control group (9.08%, 1 126/12 395) (χ2=896.61, P<0.001). During serologic survey in 2008-2012, a total of 17 386 participants in vaccination group and 18 060 participants in control group donated blood samples. The HBsAg seropositive rates in the vaccination group was 1.83% (319/17 386), which is still significantly lower than that of control group (6.77%,1 222/18 060) (χ2=518.05, P<0.001). By December 31, 2016, 4 cases of PLC in the vaccination group and 17 cases of PLC were identified in the vaccination and control group, respectively. The estimated efficacy of neonatal HB vaccination on HBsAg seroprevalence in childhood (at age 10-11 years), early adulthood (at age 19-28 years) and incidence rate of PLC at age below 33 years was 79% (95%CI: 76%-81%), 74% (95%CI: 71%-78%) and 79% (95%CI: 36%-93%), respectively. The estimated efficacy of three-dose, 10 μg-recombinant HB catch-up vaccination in early adulthood is 21% (95%CI: 11%-30%), which is significantly lower than that of neonatal HB vaccination.Conclusion  HB vaccination to neonates/infants is crucial against chronic HBV infection in childhood through young adulthood, and subsequently reduced the risk of PLC in young adults.
Key words :Liver neoplasms;Hepatitis B virus;Etiology
全文

原发性肝癌(primary liver cancer, PLC)是起源于肝细胞或肝内胆管上皮细胞的恶性肿瘤。肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)是PLC最主要的病理类型,约占70%~85%,其次是肝内胆管癌(intrahepatic cholangiocarcinoma, iCCA),约占10%~20%[1]。在世界范围内,乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)和丙型肝炎病毒(hepatitis C virus, HCV)的慢性感染,及饮食中的黄曲霉毒素B1(aflatoxin B1, AFB1)的暴露是HCC的主要病因[2,3]。据报道,慢性HBV或HCV感染与iCCA的发生也密切相关[4,5,6]。近年来的大规模人群研究还发现了多个与PLC发生相关的危险因素:包括吸烟饮酒[3,7]、2型糖尿病、脂肪肝等代谢性疾病[7],慢性胆道疾病[5,6],以及环境污染相关因素,如高暴露于PM2.5[8]、多环芳烃[9]等。慢性HBV感染是引起我国肝癌发病的主要病因。
        我国PLC发病具有明显城乡差别,农村地区人口的PLC发病率高于城市地区[10,11]。江苏启东曾是我国PLC高发区,HCC占90%以上。对启东地区人群HCC发生的相关危险因素分析表明:慢性HBV感染是HCC的主要病因,黄曲霉暴露是重要的协同因素,HCV感染血清学标志物在HCC病例中的比例仅占5% [12,13]。因此,控制慢性HBV感染在HCC预防中至关重要。为制定更好的肝癌预防措施与策略,研究团队在江苏启东开展了一系列肝癌病因学及相应预防措施研究,并获得了相关预防措施实施后的效果。通过全人口肿瘤发病登记数据、队列人群的追踪随访数据分析和相关病例的实验室分析,获得了重要的肝癌预防经验。

对象与方法  

1.对象:  中国医学科学院肿瘤研究所与江苏启东肝癌防治研究所在国家支撑计划的支持及WHO的资助下,于1983—1990年在我国农村肝癌高发区江苏启东开展了一项整群抽样、随机临床对照试验研究,称为启东乙型肝炎干预研究(Qidong Hepatitis B Intervention Study, QHBIS),观察新生儿乙型肝炎疫苗接种对HBV感染相关慢性肝病及PLC的预防作用。启东县隶属于江苏南通,于1990年升级为县级市,总人口约110万。在本研究开展时,我国农村尚无任何乙型肝炎疫苗供应,该研究的目标人群为农村户口的新生儿。在此期间,启东县农村每年大约出生1万名新生儿,1983—1984年期间为预试验阶段,确定了乙型肝炎疫苗接种的安全性,1985—1990年期间为研究的主要阶段。因疫苗供应受限,该研究采用整群随机抽样法,以原来的公社为基础单位,在全县各公社医院代表监督下,以单纯随机法决定母亲户口所在公社的新生儿,是否在出生时接种乙型肝炎疫苗。在1983—1990年期间,得到新生儿期乙型肝炎疫苗接种组共计41 182名。以母亲户口不在该公社,同期出生的未接种乙型肝炎疫苗的新生儿作为同龄对照组,共纳入41 730名对象。研究方案已通过中国医学科学院肿瘤研究所伦理委员会及启东肝癌防治研究所伦理委员会审核。并在随机临床研究网站(http://www.clinicaltrials.gov)进行了注册,注册号为NCT00222664[14,15]。所有研究对象监护人均已签署知情同意书。

2.新生儿期乙型肝炎疫苗接种:  疫苗接种组新生儿无论其母亲HBsAg携带状况如何,出生24 h内均接种第1剂血源性乙型肝炎疫苗(5 μg),随后在1、6月龄分别接种第2、3剂乙型肝炎疫苗(5 μg/剂)。其中,1983—1984年预试验阶段,共有1 890名新生儿进行了疫苗接种,1985—1986年正式试验的开始阶段,共有9 889名新生儿进行了接种,1987—1990年共有29 403名新生儿进行了接种,研究期间总计接种了41 182名新生儿,其中971名研究对象因疾病死亡等原因退出该项研究,剩余40 211名(97.64%)及时完成了3剂乙型肝炎疫苗全程免疫,见图1

图11983—2016年启东乙型肝炎干预研究设计与人群追踪随访情况

3.疫苗补种或加强免疫:  根据中国疾病预防控制中心制定的新生儿疫苗免疫规划策略,从1992年1月1日起,启东市所有新生儿进行了乙型肝炎疫苗的接种,并根据中国疾病预防控制中心的扩大免疫计划指示,2000年7—8月间,启东市开展了儿童乙型肝炎疫苗的补种工作,在上述研究人群中,1986年后出生且未接种乙型肝炎疫苗者按"0-1-6"程序进行3剂(10 μg/剂)重组疫苗补种,已接种者接受1剂10 μg重组疫苗加强免疫。在上述队列人群中,对照组23 368名接种了3剂10 μg重组乙型肝炎疫苗补种,新生儿期乙型肝炎疫苗接种组28 988名在10~14岁时接种了1剂10 μg的乙型肝炎疫苗加强免疫。

4.血清学调查:  1996—2000年在QHBIS研究人群10~11岁时,开展了一次大规模血清流行病学调查和随访,2008—2012年在国家"十一五"和"十二五"传染病重大专项支持下,对QHBIS研究人群成年后(年龄范围在19~28岁,平均年龄25岁)再次进行了血清流行病学调查和随访。见图1。上述两次血清学调查,均较好地代表了两组人群特征[16]。所有研究对象均已签署知情同意书。通过国家肿瘤登记系统与居民死因登记系统获得了研究对象的疾病结局,数据截至2016年12月31日。

5.实验室检测:  1996—2000年血清学调查所采集的血样,HBsAg与乙型肝炎病毒表面抗体(hepatitis B surface antibody,抗-HBs)检测试剂购自雅培。乙型肝炎病毒核心抗体(hepatitis B core antibody,抗-HBc)检测试剂购自罗氏诊断。2008—2012年血清学调查所采集的血样,HBsAg与抗-HBs检测试剂购自上海科华,抗-HBc检测试剂购自罗氏诊断。

6.统计学分析:  采用SAS 9.3软件进行统计分析。采用χ2检验比较新生儿乙型肝炎疫苗接种组和对照组HBsAg阳性率差异,并计算OR值。不同时期接种乙型肝炎疫苗对HBsAg携带保护率的计算采用(1-OR值)×100%。采用Cox比例风险模型分析不同时期乙型肝炎疫苗接种对于PLC与其他肝病的HR值。新生儿期乙型肝炎疫苗接种对于33岁前PLC发病的保护率计算采用(1-HR值)×100%。以P<0.05为差异有统计学意义。

结果  

1.队列人群一般情况:  1996—2000年期间新生儿期乙型肝炎疫苗接种组随访率为98.6%(39 664/40 211),并获得了22 689名(57.2%)调查对象血样。对照组随访率为97.5%(40 677/41 730),获得12 395名(30.5%)调查对象血样。2008—2012年期间,新生儿期乙型肝炎疫苗接种组的随访率为88.5%(35 579/40 211),并获得其中17 386名(48.9%)调查对象血样,对照组的随访率为86.1%(35 946/41 730),并获得其中18 060名(50.2%)调查对象血样。2000年7—8月间,对照组有23 368名(56.0%)对象接种了3剂10 μg重组乙型肝炎疫苗补种,同时新生儿乙型肝炎疫苗接种组28 988名对象(72.1%)在10~14岁时接种了1剂10 μg的乙型肝炎疫苗加强免疫。

2.1996—2000年队列人群情况及乙型肝炎疫苗接种对儿童期慢性HBV感染的预防效果:  队列人群年龄即将达青春期(10~11岁)时,新生儿乙型肝炎疫苗接种组的HBsAg阳性率为2.16%,低于未接种对照组的9.08%(P<0.001),见表1表2。与对照组相比,乙型肝炎疫苗接种者HBsAg阳性的OR(95%CI)值为0.21 (0.19~0.24),新生儿乙型肝炎疫苗接种对儿童期慢性HBV感染保护效率为79% (95%CI:76%~81%)。

表1启东乙型肝炎干预研究中不同出生年份新生儿乙型肝炎疫苗接种组和对照组HBsAg阳性率
表2启东乙型肝炎干预研究中不同时期乙型肝炎疫苗接种对HBsAg携带的保护率

3.2008—2012年队列人群情况及乙型肝炎疫苗接种对成年期慢性HBV感染的预防效果:  队列人群年龄到达成年期(19~28岁)时,新生儿乙型肝炎疫苗接种组的HBsAg阳性率为1.83%,仍然低于未接种组的6.77%(P<0.001)。与对照组相比,HBsAg阳性的OR(95%CI)值为0.26(0.23~0.29),新生儿期接种乙型肝炎疫苗对其成年时的HBsAg携带的保护效率为74% (95%CI:71%~78%)。在对照组进行了补救性乙型肝炎疫苗接种的研究对象中,在到达成年时HBsAg阳性率为6.25%,低于未进行补救性接种者成年时的HBsAg阳性率(7.76%),差异有统计学意义(P<0.001)。与未进行补救性接种者相比,HBsAg阳性的OR(95%CI)值为0.79(0.70~0.89),10~14岁进行补救疫苗接种后对成年人群HBsAg携带的保护率仅为21% (95%CI:11%~30%),低于新生儿期的疫苗接种的保护效果(74.00%)(χ2=393.02,P<0.001),见表1表2。新生儿期及时进行乙型肝炎疫苗免疫,在预防慢性HBV感染中发挥着关键性作用,在错失新生儿期疫苗接种后应及早补种疫苗。

4.不同时期乙型肝炎疫苗接种对于成年期PLC与其他肝病的保护效果:  在排除肝母细胞瘤后,截至2016年12月31日,在新生儿乙型肝炎疫苗接种组中共发现4例PLC(男性3例,女性1例),其中1例无HBV感染的血清学历史记录,2例在婴幼儿期因母婴垂直传播感染HBV,导致免疫接种失败,1例在调查对象10岁时血清学调查时为HBsAg阴性及抗-HBc阳性,20岁进行血清学调查时转变为HBsAg阳性及抗-HBc阳性,提示儿童期的HBV隐匿感染存在,在后期可再激活并有进展为PLC的可能性。对照组共发现17例PLC(男性12例,女性5例),其中8例患者全部为HBsAg阳性者,1例在10岁和20岁的血清学调查中均为HBsAg阴性。另外8例患者无血清学历史记录。Cox比例风险模型分析的结果显示,与未在新生儿期接种乙型肝炎疫苗的对照组人群相比,新生儿乙型肝炎疫苗接种组人群PLC发生的HR值为0.21 (95%CI:0.07~0.64),新生儿期接种乙型肝炎疫苗对于33岁以下人群PLC的保护率为79% (95%CI:36%~93%),见表3。在新生儿乙型肝炎疫苗接种组中,截至2016年12月31日共有7例因终末期肝病死亡,其中4例为PLC患者,3例为慢性肝功能衰竭患者;在对照组中共有20例患者死亡,其中13例为PLC患者,7例为慢性肝功能衰竭患者。新生儿期接种乙型肝炎疫苗组人群的终末期肝病的死亡率低于对照组,HR为0.32 (95%CI:0.13~0.75),对终末期肝病的保护率为68% (95%CI:25%~87%),见表3。截至目前,在队列人群到达26~33岁时,尚未发现10~14岁时的乙型肝炎疫苗补种对33岁以内PLC发病和慢性肝病死亡的保护作用。

表3启东乙型肝炎干预研究中新生儿乙型肝炎疫苗接种对于33岁前PLC发病及慢性终末期肝病死亡的保护效果

讨论  QHBIS是亚洲地区唯一具有同龄人平行对照的大规模乙型肝炎疫苗随机临床对照研究,尽可能地控制了混杂因素。该队列研究结果显示:新生儿期接种乙型肝炎疫苗是控制HBV感染、预防PLC及终末期肝病的关键,在10~14岁期间实施疫苗补种措施,对成年慢性HBV感染的保护率仅有11%~30%[16],随访截至2016年12月31日,最大年龄为33岁,尚未发现疫苗补种对PLC和慢性肝病死亡的保护效果。
        随年龄增长和社会活动复杂化,新生儿期实施接种的青少年人群如果失去针对HBsAg的免疫记忆,有可能发生HBV感染。结合以往对该队列数据的分析,发现母亲HBsAg阳性携带状态和其10岁抗-HBs转阴是成年慢性HBV感染的主要危险因素;如在10~14岁期间实施1剂疫苗加强免疫,可降低其成年期慢性HBV的感染,但尚未发现加强免疫对HBsAg阴性母亲所生儿童具有保护效果[17]。在此次分析中,其中1例PLC患者在10岁血清学调查时为HBsAg阴性及抗-HBc阳性,但在其20岁进行血清学调查时,转变为HBsAg阳性及抗-HBc阳性,提示在疫苗接种后发生的隐匿性HBV感染,随年龄的增长,有可能发生病毒的再激活并影响PLC发生。结合以往的研究结果[18,19],分析了99例疫苗接种者和35例未接种乙型肝炎疫苗者所感染的病毒特征,发现乙型肝炎疫苗接种者体内所感染的HBV,突变主要发生在PreS基因区[18,19],很少发生在疫苗所诱导的中和抗体作用位点[18],10~14岁儿童的乙型肝炎疫苗加强免疫未增加中和抗体作用位点的变异频率。因此,在目前我国成年人群HBV高流行状态下[20],有必要对出生于HBsAg携带者母亲,在血清抗-HBs转阴后的高危儿童进行乙型肝炎疫苗加强免疫,降低成年后慢性HBV感染的风险,进而降低PLC的发生。
        本项目组以往的工作显示,在HBV感染人群中,黄曲霉暴露可使其HCC发病风险增加3.5倍,且HBV感染可使肝细胞对黄曲霉毒素B1(aflatoxin B1,AFB1)更敏感[13]。自20世纪80年代起,启东县当地政府主导进行了改水、改粮等措施,饮水由深井水和自来水完全取代沟塘水,居民主食结构以大米代替了玉米,食源性黄曲霉毒素暴露得到有效控制,降低了人群中黄曲霉暴露[21]。对启东市居民人群中黄曲霉暴露水平进行分析后发现,HBV感染人群中AFB1代谢物黄曲霉毒素M1的检出率由1988年的54% (78/145)下降到2002年的5% (1/21)[21]。在25~49岁人群中HBV感染率未明显下降的情况下,肝癌发病率较30年前相比下降了1.5~14倍,在25~34岁年龄组下降尤为明显[21]。因此,清除食物中黄曲霉等化学致癌物暴露是对降低HBV感染人群肝癌发生风险具有重要作用。
        基于以上系列研究结果,和本项目组以往的研究成果,得到以下肝癌预防经验,并由此建议如下肝癌一级预防模式。第一,新生儿乙型肝炎疫苗接种是预防肝癌发病的关键措施。第二,通过新生儿乙型肝炎疫苗接种阻断母婴传播和儿童期水平感染之后,对出生于HBsAg携带母亲的高危儿童,需要在进入青春期之前进行至少1剂乙型肝炎疫苗的加强免疫注射。而一般人群无需进行青春期加强免疫。第三,降低黄曲霉暴露是降低HBV感染人群肝癌发生风险重要手段。肝癌的一级预防模式:清洁饮食,杜绝霉变食物,在新生儿期及时注射乙型肝炎疫苗,高危人群进行疫苗加强免疫。

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