中华预防医学杂志    2018年04期 队列研究在肿瘤预防和预后评估中不可替代的作用    PDF     文章点击量:81    
中华预防医学杂志2018年04期
中华医学会主办。
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王灵 王硕 杨帆 曹广文
WangLing,WangShuo,YangFan,CaoGuangwen
队列研究在肿瘤预防和预后评估中不可替代的作用
Indispensability of cohort study in tumor prevention and prognosis assessment
中华预防医学杂志, 2018,52(4)
http://dx.doi.org/10.3760/cma.j.issn.0253-9624.2018.04.023

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投稿日期: 2017-07-15
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队列研究在肿瘤预防和预后评估中不可替代的作用
王灵 王硕 杨帆 曹广文     
王灵 200433 上海,解放军第二军医大学流行病学教研室
王硕 200433 上海,解放军第二军医大学流行病学教研室
杨帆 200433 上海,解放军第二军医大学流行病学教研室
曹广文 200433 上海,解放军第二军医大学流行病学教研室
摘要: 恶性肿瘤是人类死亡的主要原因之一,早期诊断和及时治疗普遍被认为是降低病死率的关键。然而,由于肿瘤异质性等生物学原因和利益驱动等社会因素,肿瘤诊治实践中存在过度诊断和过度治疗问题。避免过度诊断和过度治疗的关键在于鉴别何种癌前病变能够进展成为恶性肿瘤,何种早期肿瘤能够进展为侵袭性癌症,哪些预防、治疗措施能够使患者生存获益,这些均需通过流行病学队列研究进行准确评估。队列研究是明确暴露因素(干预因素)与癌症发生发展之间存在因果关系最可靠的方法,并且能够为癌症的筛查和治疗指明方向。通过队列研究,研究者不但可以明确具有恶性转化潜能的癌症类型,开展更有针对性的人群筛检,而且还可以准确判断临床治疗对改善患者预后的客观作用,纠正传统的临床经验导向。因此,在肿瘤的研究中,流行病学队列研究是不可或缺的重要环节。
关键词 :癌;队列研究;过度诊断;过度治疗
Indispensability of cohort study in tumor prevention and prognosis assessment
WangLing,WangShuo,YangFan,CaoGuangwen     
Department of Epidemiology, Second Military Medical University, Shanghai 200433, China
Corresponding author: Cao Guangwen, Email: gcao@smmu.edu.cn
Abstract:Cancer is one of the major causes of human death. Early diagnosis and treatment are widely believed to be important in decreasing cancer mortality rate. However, biological factors (such as tumor heterogeneity) and social factors (such as profits driving), over-diagnosis and over-treatment exist in the practice of cancer diagnosis and treatment. The keys to avoid such issues are to identify what kinds of precancerous lesions are more likely to progress into malignant tumors, what kind of early cancer are prone to invading surrounding tissues, and what kinds of prophylactic and therapeutic options are of benefit to effective survival of patients. All above need to be accurately evaluated by cohort studies. Cohort study is the most reliable method to crystallize causal relationship of the exposures (interventions) with the development and recurrence of cancers and define the directions of cancer screening and therapy. Cohort studies shed light on the prediction, screening, and active prophylaxis for the occurrence and recurrence of cancers with specific types. Moreover, the prognostic effects of a given clinical treatment can be precisely evaluated in cohort study, rather than experience-directed clinical activity. Therefore, cohort study is indispensable for cancer research.
Key words :Carcinoma;Cohort studies;Overdiagnosis;Overtreatment
全文

近几十年来,由于我国人口的持续增长和老龄化的加重,恶性肿瘤的发病率和死亡率一直呈现出增长的趋势,成为我国人口的首要死因[1,2]。WHO的统计数据显示,2015年,我国有230.96万居民死于各类恶性肿瘤,其中男性152.05万例,女性78.91万例,恶性肿瘤已成为我国沉重的疾病负担[3]。目前,针对恶性肿瘤的基础研究仍不明确,临床治疗难以取得满意的治疗效果。因此,针对肿瘤的三级预防策略依旧是预防肿瘤发生、减缓肿瘤进展、提高生存质量以及减轻国家疾病负担的重要手段。然而,从近十年中国恶性肿瘤年龄调整发病率和死亡率的变化趋势来看,部分肿瘤类型(如前列腺癌、甲状腺癌)的早期临床诊断及治疗并没有使相应疾病引发的死亡下降[4,5],早期诊断及治疗在这些肿瘤中的效果需要进一步评估。
        在如今的诊疗体系中,过度诊断和过度治疗的问题日趋严重,正逐渐引起学者们的重视[6,7]。对肿瘤的过度诊断和过度治疗追根究底是由于目前我们对肿瘤转归情况尚不清楚,无法区分筛检出的癌前病变(或早期肿瘤)是否具有恶性潜质以及相应治疗能否切实的提高患者生存质量和生存时间。流行病学队列研究具有较强的检验病因假设的能力,且研究因果顺序明确,可以有效控制各类偏倚,可用于病因学研究以及疾病预防和治疗效果评价,能够为人群筛检及临床治疗提供有力的决策支持,进而增强我们对疾病的认识,减少过度诊断、过度治疗的发生[8]。本文总结了目前肿瘤防治过程中出现的过度诊断、过度治疗问题,在此基础上,提出队列研究在解决相应难题中具有不可替代的作用。

一、肿瘤早期诊断和及时治疗伴随的过度诊断与过度治疗问题  

1.过度诊断、过度治疗的现状:  过度医疗的定义为医疗系统对于肿瘤患者提供的诊断和治疗超过患者实际的病情需要[5]。近十余年来,高灵敏度的检查项目,如钼靶技术[9]、前列腺特异性抗原(prostate specific antigen, PSA)检查[10]、糖链抗原(carbohydrate antigen, CA)125与经阴道超声联合筛检[11]等广泛应用于我国的人群筛检,从而筛查出大量肿瘤早期病例,使得我国甲状腺癌、乳腺癌、前列腺癌等癌症的发病率表现为逐步攀升的状态。然而,新的诊断技术在具有灵敏度高、预警早等优点的同时,也通常伴随着假阳性率的升高,即在提高人群中癌症检出率的同时,也增加了正常人群被误诊为癌症的风险[12,13]
        由于甲状腺癌、前列腺癌等肿瘤的部分肿瘤亚型本身的恶性程度较低,既不会影响患者的生活,对人群期望寿命造成的损害也较轻,因此,针对相应肿瘤的检查和治疗往往超出了患者的实际需要,造成了公共卫生资源的浪费,属于过度医疗的范围。此外,人群筛检中不可避免的有部分假阳性病例,而假阳性病例则需要进一步的确诊,对于筛检中的假阳性患者,相应的检查与诊断也属于过度医疗[14,15,16]。研究显示,女性如果从40岁开始每年进行钼靶检查,10年后累计的假阳性率可以达到61%;如果每2年检查一次,假阳性率为42% [17]。对男性来说,在将PSA引入筛检后,白色人种和黑色人种被诊断为前列腺癌的假阳性率分别为22.7%和34.4%[18]。此外,年龄、服药情况、个体组织差异等因素均会对筛检结果进行误导,导致假阳性率的比例进一步升高[19,20]

2.过度医疗对患者带来的危害不容忽视:  低剂量螺旋CT等影像检查会让筛检群体暴露于一定剂量的辐射之中。医疗检查的辐射剂量可能会对人体产生不良影响,接受照射后的细胞具有一定概率发生癌变,这一结果被称为长期随机辐射效应[21]。该效应的产生与辐射剂量阈值无关,人体细胞只要接受照射,便有可能因此而产生癌变,目前尚无有效的方法可以完全避免[22]。此外,其他的检查手段也都面临着副作用的问题。胃镜、肠镜等检查常常伴随着麻醉风险和多种并发症的产生(如吸入性肺炎、休克、呼吸衰竭等)[23],病理活检等创伤性操作往往会带给患者出血、穿孔、菌血症等不良反应[24,25,26]
        对筛检人群的个体来说,不恰当的筛检不仅会加重个人的经济负担,还要忍受医疗检查引起的不适[27,28]。由于技术等原因,人群筛检实际操作中,任何检查手段都不能完全避免假阳性诊断的发生[29]。假阳性筛检结果往往会造成误诊患者沉重的心理负担,引起心理焦虑、抑郁,甚至影响日常活动。更为重要的是,检查手段可信度越高,其引起的心理负担越重[30,31,32]。有研究显示,在上海地区,癌症患者中抑郁发生的比例达到24.74%,由于筛检而误诊的患者常常遭受着难以忍受的心理问题[33]。因此,如何避免过度医疗已成为一个不可回避的话题。

二、流行病学队列研究对肿瘤防治资源配置的指导作用  

1.明确不同肿瘤恶性程度并对其进行重点防治:  不同类型的肿瘤进展速度不同,其对患者造成的危害也有所差别。如图1所示[34],肿瘤根据不同的进展速度可分为三类:第一类为快速进展的肿瘤类型,从肿瘤引起症状的产生到肿瘤引起死亡,期间的过渡时间较短,肿瘤的恶性程度较高。第二类为缓慢进展的肿瘤类型,从癌前病变的出现到肿瘤引起患者死亡,期间要经过数年至数十年的时间,对相应癌前病变的早期发现和治疗可以显著降低患者的死亡率。第三类为不引起患者死亡的肿瘤,其进展情况又可以分为三类,分别为:(1)肿瘤进展十分缓慢,患者因为其他原因死亡前也未能引起相应症状;(2)肿瘤进展至某一阶段停止恶化,直至患者死亡也未能引起症状;(3)肿瘤进展至某一阶段被体内的免疫系统消灭,未能对患者健康造成威胁。

图1肿瘤进展的异质性
目前,我国卫生系统对于肿瘤防治的投入尚没有十分明确的指导方向。笔者认为,目前恶性肿瘤发病率的增加是人口老龄化和诊断水平提高所致,但并非所有的恶性肿瘤类型都会影响患者的有效生存,对恶性肿瘤造成人群生存损害程度的评估应以其是否在人群平均寿命之前危害患者生存为标准,只有在人群平均寿命之前危害患者生存健康的恶性肿瘤(如肝癌、胃癌、结直肠癌、肺癌等)才应该是国家卫生投入的重点[35,36]。如今,针对危害人均寿命的高病死率癌症进行的早期预防和治疗现已取得明显的成就。多项队列研究和随机对照临床试验(randomized controlled trial, RCT)研究显示,胃镜、乙状结肠镜检查、低剂量螺旋CT等应用于筛检结直肠癌、胃癌、肺癌的检查手段均可以发现相应部位的癌前病变和早期肿瘤,对其进一步的治疗则可以明显降低胃癌、结直肠癌、肺癌的发病率和死亡率[7,30,37,38,39]

2.筛选出更具有针对性的肿瘤标志物(prognostic marker):  目前肿瘤筛查过程中使用的高灵敏度检查项目不可避免的具有一定比例的假阳性率,但是检出的早期肿瘤患者基本都会选择接受治疗,使总体肿瘤的死亡率在一定程度上降低,这一结果更易于得出筛查有效性的结论。但是,这一过程无法保证多数人从中受益,原本没有恶性潜质且难以进展的早期肿瘤被过度诊断和过度治疗反而造成医疗资源的浪费。因此,发现更具有针对性的高特异度肿瘤标志物已成为肿瘤发生队列建设的重要需求。
        为了寻找更适合我国肝细胞癌特征的肿瘤生物标志物,笔者在上海建立了乙型肝炎病毒(hepaitis B virus, HBV)致癌的肿瘤发生队列,并通过搜集患者疾病信息发现,如果在体内发现有HBV A1762T/G1764A、C1653T和T1753V突变,那么该患者由乙型肝炎进展为肝癌的可能性就会增加,对携带这些变异HBV的感染者进行抗病毒治疗才能显著降低肝癌的发病;对没有这些变异HBV的感染者进行抗病毒治疗并不能降低肝癌发病[40]。通过建立肿瘤发生队列,我国研究者可以更加有针对性的根据我国具体人群和疾病特征寻找更具有针对性的肿瘤标志物,从而进一步提升筛检的效率。

三、流行病学队列研究对临床治疗的指导作用  

1.流行病学队列研究可为恶性肿瘤临床指南提供修订的依据:  目前我国恶性肿瘤临床诊治指南绝大部分借鉴发达国家相应的指南,但是国外部分临床指南是由少数资深专家凭经验制定,缺乏大规模队列研究证据支持。由于我国人口特征和生活习惯的特殊性,我国恶性肿瘤的发生谱、对不同治疗措施的应答率等特征与西方发达国家有一定的区别。流行病学队列研究和流行病学干预研究(如RCT)是制定和评估这些指南的根本措施。因此建立中国人群恶性肿瘤发生和预后队列显得非常重要。此外,队列研究和流行病学干预研究对目前通用的癌症治疗措施的再评估也发现一些有趣的现象。一项关于非前列腺癌的男性尸检研究发现,在60岁以上的男性中,超过40%存在前列腺癌,在80岁以上的男性中,超过60%存在前列腺癌[41]。而临床研究也证实了这一研究结果,在PSA检查诊断出的前列腺癌患者中,有相当一部分肿瘤类型属于低度危险前列腺癌,侵袭性较小,对患者身体健康不构成危害[42]。针对早期前列腺癌进行根治性手术治疗和不进行治疗对比的队列研究也证实,治疗组和非治疗组的预后无统计学差异[43]。目前已有患者人群队列研究证实,对于部分肿瘤类型来说,其存在本身并没有影响到患者的生存,对其进行的临床治疗也难以让患者获得进一步的生存受益。
        前列腺癌过度诊断引发的过度治疗并非个例,类似问题在甲状腺癌、宫颈癌中也已被发现。高分辨率超声较以往的甲状腺检查具有更高的灵敏度,可以检查出更多的甲状腺早期肿瘤。但是该检查方式检查出的甲状腺癌主要为隐匿性甲状腺癌,其直径较小,且绝大多数预后良好,对其进行的外科手术治疗并不具备减少甲状腺癌死亡率的作用[44,45]。而宫颈上皮内瘤变(cervical intraepithelial neoplasia, CIN)2级患者在不经过治疗的情况下,2年后自发缓解比例可以达到59.5%,只有16.4%的患者癌症有一定程度的进展,因此,目前CIN2级患者的治疗存在较高比例的过度治疗[46]

2.队列研究结果可应用于判断临床治疗效果并筛选潜在的肿瘤预后标志物:  对临床治疗效果进行客观全面的评价一直是临床上亟待解决的重要问题,也是临床工作者在提升治疗效率过程中无法回避的问题。由于队列研究可以较好的控制偏倚因素,因此其验证暴露与效应关联的证据强度较高。通过肿瘤预后队列研究的建立,可以帮助患者明确其最适合的治疗手段以及治疗伴随的风险,从而更加有针对性的对患者进行治疗。在一个肉芽肿性血管炎队列研究中,研究者发现,患者日常服用的环磷酰胺会增加引起肉芽肿性血管炎患者产生肿瘤的风险,因此建议接受环磷酰胺治疗的患者密切注意自身发生癌症的可能[47]
        笔者在国内率先构建了乙型肝炎患者肝癌预后队列,发现抗HBV治疗不但能够延长患者的总生存时间和无肿瘤生存时间,还可以降低手术后肝癌复发的风险,减少由肝癌引起的死亡。此外,如果患者术后癌旁组织中表达HBV 3'端截断型X基因片段(carboxylic acid-terminal truncated HBV X gene, Ct-HBx),那么该患者肝癌复发的可能性会显著增加,提示可以将Ct-HBx作为肝癌预后标志物使用[48]。类似肿瘤预后队列也被应用于其他肿瘤研究领域,从而进一步帮助研究者发现影响肿瘤患者手术预后的因素(如肿瘤大小、是否破裂、有无淋巴管浸润等),使其对临床不同的治疗指征进行指导[49,50]
        肿瘤预后队列的建立,可以使研究者从时间因果关系上更加明确不同治疗方式对于患者的改善作用,更加客观、全面、真实地评价某一药物或治疗手段对于患者生存质量的改善效果,而不再是仅仅依靠临床经验的积累与推测。队列研究的建立,不仅可以帮助临床工作者解决肿瘤耐药问题[51,52],还可以明确新型疗法(如免疫疗法)的具体收益人群、长期疗效及毒副作用[53,54,55],从而为临床指南提供有力的数据支持。

四、流行病学队列对肿瘤机制研究的导向作用  

1.明确不同暴露因素和人群差异对肿瘤恶化潜能的影响:  一般来说,恶性肿瘤的发生发展由外在的环境暴露因素和内在的遗传因素共同决定。随着人类年龄的增加,体细胞自然形成的突变和危险暴露因素引起的致病突变不断累积,导致体内细胞进入逆向发育过程,使其转化为恶性肿瘤细胞,最终完成了"变异-选择-适应"的进化过程[56]。由于肿瘤本身在微环境作用下存在生存异质性等原因,不同类型的环境暴露因素以及不同人群的遗传因素对于肿瘤的发生发展也不尽相同。因此,明确能够影响恶性肿瘤的危险因素是提高有限医疗资源"投入-产出"效率的重中之重。
        通过前瞻性肿瘤发生队列,研究者现已明确空气污染(如PM2.5)、黄曲霉毒素、HBV、丙型肝炎病毒、人乳头状瘤病毒、幽门螺旋杆菌、酗酒等外在危险因素分别能够促进肺癌、肝癌、宫颈癌、胃癌等癌症的发生和发展[57,58,59,60]。而在针对人群易感性的研究中,研究者多采用病例-对照的研究方式对人群内在遗传因素差异进行分析(如全基因组关联分析等)[61]。由于相关研究采用的横断面病例-对照研究设计,这种设计只能回答遗传因素与癌症发生之间的统计学关联,无法确定他们之间的因果关系。而肿瘤发生队列则避免了上述研究的不足之处。通过建立训练队列和验证队列,肿瘤发生队列相关研究在保证研究证据强度的基础上不但能发现新的遗传危险因素,还能对他人的前期研究进行验证,从而促进基础科学研究成果向实际应用转化[62,63,64]

2.促进基础-临床之间的相互转化:  由于晚期恶性肿瘤的治疗难度大,目前绝大数"投入"到治疗晚期恶性肿瘤的卫生经费和宝贵资源"产出"较低。因此,发现并明确癌症的主要危险因素可以提高预防效,从而降低我国恶性肿瘤的沉重负担。
        目前为止,肿瘤发生队列的建立已使得研究者发现某些药物、饮食习惯可以对癌症的发生起到预防作用。5-氨基水杨酸、阿司匹林等通过缓解体内的炎症反应,显著降低结直肠癌、胃癌、乳腺癌等癌症的发生风险[65,66,67],而谷类、十字花科蔬菜的摄入可以减少结直肠癌的发生[68,69]。由于上述研究结果均通过前瞻性队列研究证实,因此具有较高的证据等级,可为我国癌症防控工作提供数据支持。

五、展望  肿瘤发生、预后队列的建立能够帮助研究者阐明肿瘤发生发展过程中的关键分子事件及影响因素,从而发现能够用于筛检的肿瘤标志物并判断不同癌症治疗的预后作用,因此队列研究日益受到研究者们的重视[70]。近年来,由于研究者对病因的研究发展到基因与环境、基因与基因交互作用,在当今"信息爆炸"的时代,研究者可以总结、归纳公共数据库的资源,推导自己感兴趣的研究方向,并在自己建立的队列研究中进行验证和评估[71]。因此,大型肿瘤队列的建设与研究越来越受到重视。尽管队列研究的经济成本和时间成本巨大[72],但是美国[73]、欧洲[74]、日本[75]等地区均已开展相应的针对恶性肿瘤的前瞻性队列研究。相较之下,我国相关研究处于起步阶段,类似研究数量少,规模小,随访时间不长,建设水平仍有待加强[76,77]。因此,恶性肿瘤的发生队列和预后队列建设在我国势在必行,由非利益相关第三方建立的肿瘤队列研究要从更加宏观的角度引起广大卫生工作人员的重视[78]。只有重视我国肿瘤队列研究的建设,我们才能避免过度医疗等问题的出现,最终达到癌症特异性预防和个体化治疗的目的。

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