中华预防医学杂志    2018年05期 医疗领域抗菌耐药现状、问题及对策    PDF     文章点击量:570    
中华预防医学杂志2018年05期
中华医学会主办。
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夏照帆 李骏强
XiaZhaofan,LiJunqiang
医疗领域抗菌耐药现状、问题及对策
The current situation, problems and management strategies of antimicrobial resistance in medical field
中华预防医学杂志, 2018,52(5)
http://dx.doi.org/10.3760/cma.j.issn.0253-9624.2018.05.002

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投稿日期: 2017-12-14
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医疗领域抗菌耐药现状、问题及对策
夏照帆 李骏强     
夏照帆 200433 上海,海军军医大学附属长海医院烧伤科
李骏强 200433 上海,海军军医大学附属长海医院烧伤科
摘要:
关键词 :抗菌药;感染;抗菌耐药
The current situation, problems and management strategies of antimicrobial resistance in medical field
XiaZhaofan,LiJunqiang     
Department Of Burn Surgery, Changhai Hospital Affiliated to Navy Medical University, Shanghai 200433, China
Corresponding author: Xia Zhaofan, Email: xiazhaofan@163.com
Abstract:
Key words :Anti-Bacterial agents;Infection;Antimicrobial resistance
全文

半个多世纪以来,抗生素一直是人类抵御感染性疾病的有力武器,然而近年来细菌耐药现象日益突出,抗菌耐药问题已成为国内外社会关注的焦点[1]。预计到2050年,抗菌耐药将导致全球约1 000万人死亡,成为人类疾病死亡的首因,同时导致全球GDP损失达100万亿美元[2],人类将再一次面临感染性疾病带来的巨大挑战。
        国内医疗领域抗菌耐药监测工作已开展三十年,全国抗菌药物临床应用监测网和以全国细菌耐药监测网(China Antimicrobial Resistance Surveillance System,CARSS)、CHINET监测网为代表的细菌耐药监测系统日趋成熟,这为临床治疗和政策制定提供了一定的依据。近十余年国家卫生计生委发布了一系列指南和规范,如《抗菌药物临床应用指导原则》、《国家抗微生物治疗指南》、《多重耐药菌医院感染预防与控制技术指南》、《医院感染监测规范》等,为临床合理使用抗菌药物提供了技术依据。然而,抗菌耐药问题由来已久,临床实际和指南之间存在一定差距,国内抗菌耐药形势依然严峻,耐药防控工作亦存在诸多问题亟待解决。

一、临床常见分离菌耐药现状  近年来临床分离菌中革兰阴性细菌所占比例呈上升趋势,占到了71.6%。最常见的6种临床分离菌分别为大肠埃希菌(占19.47%)、肺炎克雷伯菌(占13.81%)、鲍曼不动杆菌(占10.77%)、金黄色葡萄球菌(占8.93%)、铜绿假单胞菌(占8.66%)和肠球菌(占8.34%)[3]。不同临床分离菌的耐药率及其变化趋势各具特点,不同地区、医院及科室的分离菌耐药性亦有所差异,这可能与各医院、科室及特定人群抗菌药物使用的种类和数量不同以及各地区细菌流行的耐药基因不同有关。此外,ICU患者相较于门诊患者和住院非ICU患者的细菌耐药形势更为严峻,这可能与ICU患者多数伴有基础疾病、入院之前使用广谱抗菌药物和免疫抑制剂使得体内菌群失调,以及患者有侵袭性的检查与治疗等因素有关。

(一)大肠埃希菌  大肠埃希菌是医院获得性感染的重要病原菌,主要引起泌尿系统、呼吸道、腹腔、皮肤软组织及血流感染。CHINET结果显示,2005—2014年大肠埃希菌对亚胺培南、美罗培南和环丙沙星的耐药率分别维持在1.0%、2.2%和11%左右;然而,对头孢噻肟和头孢他啶的耐药率却分别由52.2%和14.9%上升至63.2%和30.9%,这可能与第二、三代头孢菌素在临床广泛使用有关[4]。然而,CARSS显示近5年大肠埃希菌对三代头孢菌素的耐药率分别从71.8%下降到59.0%。不同监测网的数据相互矛盾,这可能与监测网的覆盖范围不同以及各地区和医院的抗生素使用情况不同有关。

(二)肺炎克雷伯菌  肺炎克雷伯菌与大肠埃希菌同属肠杆菌科,碳青酶烯类药物仍然是治疗此类致病菌感染的有效药物[5]。CHINET结果显示,近10年临床分离克雷伯菌属细菌对碳青霉烯类抗生素的耐药率呈较大幅度增加,其中对亚胺培南和美罗培南的耐药率分别由2.4%和2.6%升至10.5%和13.4%。然而对哌拉西林-他唑巴坦和头孢哌酮-舒巴坦的耐药率则分别由28.0%和23.0%降至13.9%和16.1%;对阿米卡星和头孢他啶的耐药率分别由29.0%和34.5%降至9.0%和29.1%[6]。相应地,CARSS显示肺炎克雷伯菌对碳青酶烯类的耐药率从4.8%上升到7.6%,而对三代头孢菌素的耐药率分别从62.3%下降到36.5%。华东地区碳青霉烯类耐药株分离率最高,其次为西南和华中,东北地区最低。ICU患者碳青霉烯耐药菌株检出率(23.7%)明显高于非ICU患者(6.9%)。

(三)鲍曼不动杆菌  鲍曼不动杆菌是常见的革兰阴性条件致病菌,多重耐药和泛耐药现象普遍,是临床治疗的一大难题。近10年鲍曼不动杆菌对亚胺培南和美罗培南的耐药率分别由31.0%和39.0%上升至62.4%和66.7%;对头孢哌酮-舒巴坦和米诺环素的耐药率分别由25.0%和33.0%上升至37.7%和49.7%;然而,对阿米卡星和甲氧苄啶-磺胺甲唑的耐药率则分别由61.0%和69.0%降至47.4%和50.5%。其中,ICU分离的鲍曼不动杆菌耐药性最高,对大部分抗菌药物的耐药率在75%以上[7]

(四)金黄色葡萄球菌  金黄色葡萄球菌是常见的革兰阳性致病菌,可导致菌血症、心内膜炎、皮肤和软组织感染以及骨髓炎等。近10年金黄色葡萄球菌甲氧西林耐药菌株的检出率由2005年的69.0%下降至2014年的44.6%,截止目前国内尚未发现对万古霉素、利奈唑胺和替考拉宁耐药的金黄色葡萄球菌。国内MRSA对头孢洛林的不敏感率为33.5%,其中绝大部分属于MLST CC8型(multilocus sequencetyping clonal complex 8),且南方地区不敏感性较高,而北部和东部地区较低[8]

(五)铜绿假单胞菌  铜绿假单胞菌对多种抗菌药物天然耐药,同时容易产生获得性耐药,是医院感染常见且难治疗的革兰阴性杆菌。CHINET和CARSS结果均显示,近10年铜绿假单胞菌对各类抗菌药物的耐药率有所下降。其中,铜绿假单胞菌对庆大霉素和哌拉西林的耐药率分别由46.0%和44.0%下降至14.9%和19.8%;对哌拉西林-他唑巴坦、环丙沙星和阿米卡星的耐药率分别由34.0%、32.0%和23.0%降至14.4%、14.9%和9.4%。2012年后泛耐药铜绿假单胞菌的分离率为1.0%~1.1%,较2005年(3.8%)有所下降,泛耐药菌株大多分离自ICU[9]

(六)肠球菌  肠球菌是人类胃肠道的定植菌,但在存在危险因素的情况下可引起泌尿道感染、心内膜炎、菌血症、伤口感染及腹腔感染。目前国内肠球菌对利奈唑胺、万古霉素、替考拉宁、替加环素仍高度敏感,屎肠球菌的耐药性明显高于粪肠球菌。屎肠球菌对氨苄西林、环丙沙星、利福平耐药率大于80%,对庆大霉素和氯霉素的耐药率分别为60.8%和7.0%,对万古霉素的耐药率从2005年的0.6%上升至2014年4.2%,但仍远低于美国和欧洲等地区[10]

二、医疗领域抗生素使用现状  人类和动物的抗生素不合理使用会增加细菌的抗生素暴露,进而对耐药基因产生选择压力,驱动耐药基因在细菌间的传播[11],而我国作为抗生素生产和使用大国,既往存在较为严重的抗生素不合理使用现象,但近年来情况逐渐有所改观,这可能与国家陆续制定和发布相应的指南和规定来规范抗生素的临床使用有关[12]。例如自2011年开始,全国开展了为期3年的"抗菌药物临床应用专项整治活动",对综合性医院的抗菌药物使用强度、使用率等指标进行了规定;2012年发布的《抗菌药物临床应用管理办法》建立了抗菌药物临床应用分级管理制度,加大了对不合理用药现象的干预力度。
        经过整改,临床抗菌药物使用率、抗菌药物使用强度、抗菌药物联合用药率以及抗菌药物费用显著下降。住院患者抗菌药物使用率从2010年的67.3%降至2015年的39.1%,门诊患者抗菌药物使用率从19.4%降至9.4%。抗菌药物使用强度从2010年的85.9限定日剂量(defined daily dose,DDD)/100人天降至2015年的50.1 DDDs/100人天,其中三代头孢菌素使用强度从14.8 DDDs/100人天降至7.6 DDDs/100人天,喹诺酮类药物使用强度从10.4 DDDs/100人天降至6.2 DDDs/100人天。手术患者抗菌药物联合用药率从2010年的47.9%降至2015年的17.8%,非手术患者抗菌药物联合用药率从28.1%降至21.7%。抗菌药物占药品费用比例从2010年的19.7%降至2015年的11.3%,非手术患者人均抗菌药物费用从1 135.7元降至444.9元,手术患者人均抗菌药物费用从1 554.1元降至642.8元。
        然而,与发达国家相比,国内抗生素不合理使用现象仍然较为严重[13]。例如,手术患者围术期预防性抗生素使用仍然存在使用时间和疗程不当的问题,公众对于抗生素合理使用的意识较为欠缺,即使在受教育程度较高的大学生群体中,仍有23%的人会预防性使用抗生素,63.1%的人将抗生素作为日常备药[14]。此外,尽管基本药物制度对降低医疗费用卓有成效,但对于基层抗菌药物不合理使用现象的改善作用却十分有限,抗生素使用频率过高、疗程过长、指征过于宽泛等问题依然存在[15]

三、问题及对策  

(一)细菌耐药监测  细菌耐药监测可为治疗指南、抗菌药物管理以及政策干预的制定和优化提供实时数据支持[16]。目前国内细菌耐药监测系统的覆盖范围已较为广泛,但尚存在如下问题:(1)监测对象主要为大型医院的患者,基层和社区分离细菌的耐药性监测不足,这导致监测数据的代表性有限。(2)部分监测项目只进行了数据收集和统计,缺少技术复核和监督,导致数据的可靠性有待商榷。(3)虽然部分大、中型医院已经开展医院感染信息化监控,但仍有许多中小型医院尚未建立信息化监控系统,这无疑会影响大规模监测网的数据质量。(4)各个监测网之间,如细菌耐药监测网与抗菌药物临床应用监测网之间缺少数据交流共享,细菌耐药监测数据的价值未能完全体现。未来需继续完善细菌耐药性监测工作,因为只有高质量、综合性、连续性和实时性的监测数据才能为耐药菌防控政策制定提供可靠的理论依据,从而有效阻遏耐药菌的传播,防止耐药菌暴发流行。

(二)抗菌药物临床应用管理  尽管抗菌药物临床应用管理取得了一定成效,但国内各地区经济社会发展水平差异较大,医疗机构类别和数量众多,抗菌药物临床应用管理存在不同地域之间、不同医疗机构之间发展不平衡的问题,尤其是在基层医疗机构,抗菌药物不合理使用的现象较为突出[17]。主要表现为:抗菌药物管理机制不够健全,医师用药水平整体不高,队伍建设不够完善,微生物检验、质控不够快速、严谨,临床药师人才数量不足且分布不均。由于宏观政策和基础技术层面等原因,尽管国家出台了各类抗生素临床应用指南和管理办法,但指南与临床实践之间还存有明显差距。未来应继续规范抗菌药物临床应用管理,加强基层医务人员知识培训,建立多学科合作机制,提升专业化管理水平,从而减缓耐"超级细菌"的出现速度,预防耐药菌感染的蔓延[18]

(三)危害评估  细菌耐药可显著增加患者病死率,延长住院时间,从而危害国民健康、制约经济发展。2017年世界银行发布报告,阐述了抗菌耐药对全球经济的威胁,报告指出在低抗微生物药物耐药性影响的乐观情况下,到2050年全球GDP可能会下降1.1%;而在高抗微生物药物耐药性影响下,到2050年全球将损失年GDP的3.8%。然而目前国内尚缺少有关细菌耐药的健康和经济负担的高质量研究,从而难以准确评估耐药菌造成的健康危害以及对经济的影响,使得政策制定缺少可靠的证据支撑[19]。相比之下,发达国家更加重视此方面的研究[20]。2014年7月,英国首相委托经济学家主导耐药微生物的全球危害评估,该多学科团队先后发布了多份研究报告,评估了全球范围内耐药菌的健康和经济负担,引起了国际社会的关注和反响。未来国内应进一步加强耐药致病菌的健康和经济负担研究,为制定有力的干预政策提供依据[21]

(四)新型抗菌药物研发  近十多年新型抗菌药物的研发进入瓶颈阶段,这与临床细菌耐药性的快速上升形成鲜明对比,部分耐药菌感染甚至面临无药可用的困境,例如国内食品、动物以及感染患者中的大肠埃希菌携带的MCR-1耐药基因可能使得多黏菌素这最后一道抗生素防线也失效[22]。为有效应对抗菌耐药,《遏制细菌耐药国家行动计划(2016—2020年)》提出,到2020年国内争取研发上市全新抗菌药1~2个。为此,应大力加强抗菌药物的研发投入和政策支持,提高新药研发的经济价值和社会价值[23]。此外,还应开展新的抗感染策略研究,如抗毒力治疗、抗菌肽、纳米材料以及疫苗等,他们有望成为抗生素的有效替代和补充[24,25,26]

(五)医院感染控制  高毒性耐药菌的爆发流行,如新近报道的ST11型耐碳青酶烯类肺炎克雷伯菌在住院患者中的流行会导致患者预后不良甚至死亡[27],因此加强医院感染防控措施对于遏制耐药菌传播、减少耐药菌感染必不可少。医院环境内耐药菌株的传播途径多种多样,包括患者间的接触,医务人员和患者间的接触,医院环境内(如各种仪器表面、病床)耐药菌株的定植等。有效耐药菌感染传播和感染要严格执行手卫生、接触隔离、主动筛查、环境表面消毒等措施[28]。国外经验提示,通过采取全国性的干预措施包括主动监测、隔离患者、专职护理、对医疗机构的执行情况进行监管等,可有效控制多重耐药菌的传播,降低感染发生率[29]

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