中华预防医学杂志    2018年05期 2017年WHO HPV疫苗立场文件的解读     文章点击量:415    
中华预防医学杂志2018年05期
中华医学会主办。
0

文章信息

胡尚英 乔友林
HuShangying,QiaoYoulin
2017年WHO HPV疫苗立场文件的解读
Unscramble to World Health Organization position paper on vaccines against HPV published in 2017
中华预防医学杂志, 2018,52(5)
http://dx.doi.org/10.3760/cma.j.issn.0253-9624.2018.05.003

文章历史

投稿日期: 2018-02-25
上一篇:医疗领域抗菌耐药现状、问题及对策
下一篇:高危型HPV DNA单独检测及与薄层液基细胞学联合筛查对宫颈癌及宫颈高度病变的筛查效果比较
2017年WHO HPV疫苗立场文件的解读
胡尚英 乔友林     
胡尚英 100021 北京,国家癌症中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院
乔友林 100021 北京,国家癌症中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院
摘要:
关键词 :人乳头状瘤病毒;免疫接种;立场文件
Unscramble to World Health Organization position paper on vaccines against HPV published in 2017
HuShangying,QiaoYoulin     
National Cancer Center/Cancer Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College, Beijing 100021, China
Corresponding author: Qiao Youlin, Email: qiaoy@cicams.ac.cn
Abstract:
Key words :Human papillomavirus;Immunization;Position paper
全文

HPV是一种常见的生殖道感染病毒。高危型HPV(high-risk HPV, HR-HPV)持续感染能够引起宫颈癌,与阴道癌、外阴癌、肛门癌、阴茎癌和口咽癌的发生也有关,是全球尤其是发展中国家的重要公共卫生问题。此外,低危型HPV(low-risk HPV, LR-HPV)感染可引起生殖器疣、复发性呼吸道乳头状瘤病等良性病变。预防性HPV疫苗于2006年研发成功,目前已在全球140多个国家和地区上市。WHO从2009年起开始发布HPV疫苗的立场文件,之后分别在2014年10月和2017年5月发布更新版。与2014年版本[1]相比,2017年版[2]整合了HPV疫苗领域的最新研究进展,主要包括九价疫苗的批准上市和疫苗效果的最新数据,提供了疫苗选择的指导原则,更新了对目标人群的接种策略,以及新增了对多个年龄组女性接种的推荐建议。
        本文综合WHO立场文件中大型系统性文献综述的结果、WHO免疫战略咨询专家组的意见和国内外数据,从HPV感染及相关疾病、HPV疫苗和WHO立场三个部分,对2017年WHO的HPV疫苗立场文件进行剖析,供国内致力于HPV和子宫颈癌预防的公共卫生和免疫规划管理人员、医务工作者、非政府组织、科学媒体等参考。

一、HPV感染及相关疾病  WHO国际癌症研究署(International Agency for Research on Cancer,IARC)最新定义的HR-HPV包括12种与人类癌症明确相关的型别(HPV16/18/31/33/35/39/45/51/52/56/58/59)和其他致癌性证据有限的型别(如HPV66/68/73)[3]。HR-HPV持续感染导致几乎所有的宫颈癌,88%的肛门癌、78%的阴道癌、15%~48%的外阴癌(与年龄有关)、51%的阴茎癌和13%~60%的口咽癌(随地区变化)。在以上肿瘤中HPV16都是最主要的感染型别[4],而且在全球范围内,HPV16/18引起约71%的宫颈癌,自此基础上增加5种高危型别HPV45/31/33/52/58,累积可引起约90%的宫颈癌。LR-HPV主要包括HPV6/11/30/42/43/44/61等,其中HPV6/11感染可引起90%的生殖器疣。HPV通过性行为(包括口交),以及接触感染的皮肤、黏膜或体液传播。HPV感染局限于黏膜上皮细胞层,无法诱发强烈的免疫反应。70%~90%的HPV感染无症状,在1~2年内可自行转阴,仅有5%~10%的HPV感染会持续。从HPV感染进展为浸润性宫颈癌通常需要20多年。
        在我国HPV感染导致5.4%的女性肿瘤和0.5%的男性肿瘤,其中宫颈癌占82.7%[5]。据估计,2015年我国新发宫颈癌9.89万例,死亡3.05万例[6]。我国宫颈鳞癌患者中,HPV16最常见(76.6%),其次是HPV18(7.9%)、HPV31(3.2%)、HPV52(2.2%)和HPV58(2.2%)[7];子宫颈腺癌患者中HPV16、18型的感染率分别是35.1%和30.6%[8]

二、HPV疫苗  目前,全球有三种预防性HPV疫苗,即针对HPV6/11/16/18的四价疫苗、针对HPV16/18的二价疫苗和针对HPV6/11/16/18/31/33/45/52/58的九价疫苗,分别于2006、2007和2014年相继上市。其中二价和四价疫苗分别于2016年7月和2017年5月获得我国国家食品药品监督管理总局(China Food and Drug Administration,CFDA)批准,在内地成功上市。截至2017年3月31日,全球已有71个国家(37%)将女孩接受HPV疫苗接种纳入国家免疫规划,有6个国家也同时将男孩HPV疫苗接种纳入其中。

(一)已上市预防性HPV疫苗基本特点  这三种疫苗均是以HPV L1衣壳蛋白作为靶点,利用基因重组技术,以杆状病毒、酵母菌作为表达载体生产L1蛋白,自装配形成HPV型别特异的病毒样颗粒(virus-like particle,VLP),诱导机体产生特异型L1抗体。以上三种疫苗的基本特点见表1

表1三种上市的预防性HPV疫苗基本情况

(二)免疫原性  预防性HPV疫苗的作用原理是通过VLP刺激机体产生高滴度高亲和力的L1多克隆中和抗体,中和抗体能够透过血管壁在局部上皮组织中达到较高浓度;当HPV通过黏膜上皮的细微伤口感染机体并到达基底细胞层时,中和抗体可以特异性免疫识别HPV病毒并与其结合,从而发挥中和作用清除感染。
        3种HPV疫苗都具有高度的免疫原性[9,10]。而且多个临床研究显示,对于9~14岁的男孩或女孩,间隔6或12个月接种2剂次疫苗均可以诱发机体产生不劣于15~26岁年轻女性接种3剂次疫苗产生的血清抗体滴度[11,12,13]。对于1剂次接种程序,虽然有研究发现二价和四价疫苗能有效预防疫苗相关HPV型别持续感染[14,15],但对疫苗预防疾病的有效性不同研究结论不一致[16],且受样本量、非随机分组限制,需进一步研究证实。

(三)有效性和交叉保护作用  预防性HPV疫苗对无HPV感染的人群有高度的有效性。二价和四价疫苗对HPV16/18导致的宫颈高度癌前病变及癌(cervical intraepithelial neoplasia grade 2 or worse,CIN2+)、阴道和外阴高度癌前病变及癌的保护率可达98.0%~100.0%[17,18];四价疫苗还可以预防90%~100%的HPV6/11引起的男性阴茎、肛周及外阴的尖锐湿疣;九价疫苗除具有不劣于四价疫苗对HPV6/11/16/18持续感染及相关病变的预防效果外,还能预防约97%的由HPV31/33/45/52/58引起的宫颈、外阴及阴道部位的高度癌前病变和癌[19]
        根据临床试验和上市后效果评估数据,二价和四价疫苗还可对HPV16/18之外的其他HR-HPV型别有一定程度的交叉保护作用,尤其是对HPV31/33/45[20]。研究报道二价疫苗对任意HPV型别引起的CIN2+、重度宫颈上皮内瘤样病变及癌(cervical intraepithelial neoplasia grade 3 or worse,CIN3+)分别有64.9%和93.2%的保护率[21],这也反映了交叉保护作用。但目前对九价疫苗的交叉保护作用程度还尚不清楚。
        我国开展的二价和四价疫苗3剂次的Ⅲ期临床注册试验也显示出与全球数据一致的有效性和交叉保护作用[22,23]

(四)保护期限  目前二价、四价和九价疫苗的最长随访报道分别是9.4年[24]、10年[25]和5.6年[26],在以上随访时间点HPV疫苗(3剂次)对疫苗相关HPV型别感染和所导致的病变仍具有免疫原性和有效性。

(五)安全性  WHO全球疫苗安全咨询委员会根据美国、澳大利亚、日本和其他国家以及疫苗生产厂家的上市后监测数据对HPV疫苗的安全性进行定期审议,2016年最新结论仍认为三种疫苗的安全性很好。
        大部分接种对象仅有轻微的不良反应,严重的局部或全身性不良反应很少发生,与疫苗可能有关的严重不良事件十分罕见。常见的不良反应主要是局部疼痛、红肿;发热是最常见的全身不良反应(约10%)。九价疫苗与四价疫苗相比,局部不良反应的发生率略高(90.7%比84.9%),但全身不良反应如头痛、发热、恶心和疲劳等无差别。同时,临床试验中意外怀孕女性的数据和上市后监测也均不能证明HPV疫苗接种与不良妊娠结局(出生缺陷、死胎、自动流产等)有关[27]。我国开展的Ⅲ期临床试验也证明二价和四价疫苗有较好的安全性[23],与其他国家报道一致。

(六)成本效果分析  成本效果评估很大程度上受疫苗价格、实施成本、HPV感染率、疫苗接种剂次、筛查和治疗状况、保护期限、接种覆盖率等[28]参数的影响。全球已有大量的研究证实,在青春期前的女孩中接种预防性HPV疫苗通常具有较好的成本效益,尤其在资源有限的地区,因其他宫颈癌预防控制措施的覆盖率通常较低。九价疫苗的增量成本效益与疫苗价格、二价和四价疫苗交叉保护作用强度和持续时间等有关。
        HPV疫苗有强大的群体免疫效果,也能降低未接种疫苗的女性和男性人群的HPV感染和相关疾病的发生率。因此当女孩中HPV疫苗接种率大于50%时,将男孩纳入HPV疫苗接种很可能不再具有成本效益。但是,若女孩中HPV疫苗的接种率不理想,在一些情况下对男孩也进行接种可能改善成本效益。

三、WHO对HPV疫苗的立场及其解读  

(一)WHO基本立场  由于宫颈癌和其他HPV相关疾病是全球重要公共卫生问题,所以WHO再次建议将HPV疫苗接种纳入国家免疫规划。对未发生性生活的女孩进行接种,将获得最佳的预防效果。已上市的三种HPV疫苗均有良好的安全性和有效性。

(二)目标接种人群  WHO建议将9~14岁未发生性行为的女孩作为首要接种对象,免疫接种策略应优先保证该人群的高接种率。而且,当HPV疫苗首次被纳入国家免疫规划时,对9~18岁多个年龄组的女孩进行免疫接种,由于直接和群体保护效应将获得比单一年龄段更快更高的人群收益。只有在必要、可负担、符合成本效益以及不占用首要接种对象或有效宫颈癌筛查的投入资金前提下,才推荐对次要接种对象,即男性或≥15岁的女性进行接种。
        目前我国内地将HPV疫苗定为二类疫苗,公民自费自愿接种。根据我国临床试验结果,CFDA批准二价疫苗的接种人群为9~25岁的女性,四价疫苗为20~45岁女性。一项全国多中心流行病学调查显示,我国年轻女性初始性行为一般发生在17岁[29]。因此,结合我国文化传统和九年义务教育等社会因素,我国学者推荐在有条件提供免费接种的地区,将初中女生(13~15岁)定为接种首选群体。

(三)接种程序  WHO推荐对9~14岁女孩或男孩采用2剂次接种(第0、6~15个月),2剂之间至少间隔6个月,这将有助于节省成本和提高接种率。对首剂接种<15岁、第2剂接种≥15岁的情况仍然按照2剂次接种。建议2剂间不超过12~15个月,从而保证在性行为开始前快速完成接种。如果2剂之间间隔短于5个月,需要在首剂后至少6个月时给予第3剂。对≥15岁者采用3剂次接种程序(第0、1~2、6个月)。对免疫抑制和/或HIV感染人群,不论是否正在接受抗逆转录病毒治疗,都应进行3剂次的接种。在HPV疫苗接种前不需要筛查HPV或HIV。

(四)疫苗选择  现有证据表明从公共卫生学角度,二价、四价和九价疫苗在免疫原性,预防HPV16/18相关宫颈癌的效力和效果方面无差别,三种疫苗都可预防大多数的癌症。在选择HPV疫苗纳入国家免疫规划时,应考虑当地HPV相关公共卫生问题(宫颈癌、其他HPV相关癌症或生殖器疣)的负担、批准的HPV疫苗使用人群范围、疫苗价格、供给、免疫规划情况等。

(五)疫苗接种推广策略  HPV疫苗接种应该作为宫颈癌和其他相关疾病综合预防策略的一部分。除疫苗接种外,还包括对女性进行避免危险行为、筛查、诊断和治疗的健康教育、对卫生工作者进行培训,以及提高有效筛查和治疗服务的可及性。而且不应削减或占用开展有效宫颈癌筛查的资金。为提高疫苗接种率,应借助与其他同年龄段疫苗同时接种的机会,或依托学校和青少年卫生服务项目,然而也不应该因为这些干预没有实施而推迟HPV疫苗接种。另外,疫苗接种后仍需接受筛查,因为目前的预防性HPV疫苗并不包含所有HR-HPV型别,而且疫苗对大年龄女性的保护效力低于小年龄段。
        WHO推荐所有国家开展全国范围的HPV疫苗接种,通过医疗保健机构、社区和/或学校相结合的策略,达到较高的覆盖率。阶段性的引入只能作为经济实力、实施能力受限国家的短期选择。在这种情况下,应优先对宫颈癌筛查可及性较差的女性给予接种。

(六)与其他疫苗同时接种和更换HPV疫苗类型  HPV疫苗可以采用不同的注射器在不同注射部位与其他灭活或非灭活疫苗同时接种,例如可以考虑与破伤风-白喉疫苗的加强剂一起接种。因为对3种HPV疫苗交叉使用的安全性、免疫原性和有效性证据有限,建议尽量接种同一种HPV疫苗。然而,如果不知道之前接种的疫苗类型或无法获得相同类型的疫苗,可以采用其他任何一种HPV疫苗完成整个接种程序。

(七)特殊人群疫苗接种  (1)免疫功能不全和/或HIV感染者可以接种HPV疫苗,是安全的。(2)虽然未观察到妊娠期HPV疫苗接种对母亲和子代有不良反应,但由于安全性数据有限,所以妊娠期间应避免HPV疫苗接种。如果女性已经或准备妊娠,建议推迟接种,待妊娠期结束后再接种剩余剂次。(3)WHO认为哺乳不是HPV疫苗接种的禁忌证。但安全性数据还有限,在哺乳期接种应谨慎。(4)对既往在HPV疫苗接种后出现严重过敏反应,或对疫苗成分过敏者不能接种HPV疫苗。

(八)监测及研究重点  HPV疫苗上市后,除对安全性继续监测外,还应关注性活跃年轻女性中HPV型别感染率的变化,这是反映疫苗效果的一个早期指标。同时,需要通过以人群为基础的肿瘤登记来监测HPV疫苗接种和宫颈癌筛查对宫颈癌发病率和死亡率的影响。国外报道显示HPV疫苗接种能够显著降低年轻女性的HR-HPV感染率[30]、高度宫颈癌前病变[31]发生率以及人群中生殖器疣的发生率[32]
        此外,2剂和3剂次疫苗接种后,尤其是九价疫苗的长期临床效果和保护期限,针对低收入国家健康年轻女性和特殊人群(例如HIV感染者、营养不良青少年、疟疾感染者)的多中心研究,1剂次接种程序的临床效果和成本效果分析,以及<9岁儿童HPV疫苗注射的免疫原性和安全性等,将是今后一段时间内预防性HPV疫苗领域的研究重点。

参考文献
[1]Human papillomavirus vaccines: WHO position paper, October 2014[J]. Wkly Epidemiol Rec, 2014,89(43):465-491.
[2]Human papillomavirus vaccines: WHO position paper, May 2017[J]. Wkly Epidemiol Rec, 2017,92(19):241-268.
[3]International Human Papillomavirus Reference Center. Human papillomavirus reference clones [EB/OL] [2018-01-25]. http://www.hpvcenter.se/html/refclones.htm.
[4]PlummerM, de MartelC, VignatJ, et al. Global burden of cancers attributable to infections in 2012: a synthetic analysis[J]. Lancet Glob Health, 2016,4(9):e609-616. DOI: 10.1016/S2214-109X(16)30143-7.
[5]de MartelC, PlummerM, VignatJ, et al. Worldwide burden of cancer attributable to HPV by site, country and HPV type[J]. Int J Cancer, 2017,141(4):664-670. DOI: 10.1002/ijc.30716.
[6]ChenW, ZhengR, BaadePD, et al. Cancer statistics in China, 2015[J]. CA Cancer J Clin, 2016,66(2):115-132. DOI: 10.3322/caac.21338.
[7]ChenW, ZhangX, MolijnA, et al. Human papillomavirus type-distribution in cervical cancer in China: the importance of HPV 16 and 18[J]. Cancer Causes Control, 2009,20(9):1705-1713. DOI: 10.1007/s10552-009-9422-z.
[8]ChenW, MolijnA, EnqiW, et al. The variable clinicopathological categories and role of human papillomavirus in cervical adenocarcinoma: A hospital based nation-wide multi-center retrospective study across China[J]. Int J Cancer, 2016,139(12):2687-2697. DOI: 10.1002/ijc.30401.
[9]SchillerJT, CastellsaguéX, GarlandSM. A review of clinical trials of human papillomavirus prophylactic vaccines[J]. Vaccine, 2012,30Suppl 5:F123-138. DOI: 10.1016/j.vaccine.2012.04.108.
[10]Van DammeP, OlssonSE, BlockS, et al. Immunogenicity and Safety of a 9-Valent HPV Vaccine[J]. Pediatrics, 2015,136(1):e28-39. DOI: 10.1542/peds.2014-3745.
[11]RomanowskiB, SchwarzTF, FergusonL, et al. Sustained immunogenicity of the HPV-16/18 AS04-adjuvanted vaccine administered as a two-dose schedule in adolescent girls: Five-year clinical data and modeling predictions from a randomized study[J]. Hum Vaccin Immunother, 2016,12(1):20-29. DOI: 10.1080/21645515.2015.1065363.
[12]Hernández-ávilaM, Torres-IbarraL, StanleyM, et al. Evaluation of the immunogenicity of the quadrivalent HPV vaccine using 2 versus 3 doses at month 21: An epidemiological surveillance mechanism for alternate vaccination schemes[J]. Hum Vaccin Immunother, 2016,12(1):30-38. DOI: 10.1080/21645515.2015.1058458.
[13]IversenOE, MirandaMJ, UliedA, et al. Immunogenicity of the 9-Valent HPV Vaccine Using 2-Dose Regimens in Girls and Boys vs a 3-Dose Regimen in Women[J]. JAMA, 2016,316(22):2411-2421. DOI: 10.1001/jama.2016.17615.
[14]KreimerAR, ShermanME, SahasrabuddheVV, et al. The case for conducting a randomized clinical trial to assess the efficacy of a single dose of prophylactic HPV vaccines among adolescents[J]. J Natl Cancer Inst, 2015,107(3): dju436. DOI: 10.1093/jnci/dju436.
[15]SankaranarayananR, PrabhuPR, PawlitaM, et al. Immunogenicity and HPV infection after one, two, and three doses of quadrivalent HPV vaccine in girls in India: a multicentre prospective cohort study[J]. Lancet Oncol, 2016,17(1):67-77. DOI: 10.1016/S1470-2045(15)00414-3.
[16]ZeybekB, RodriguezA. Comparison of long term impact and clinical outcomes of reduced dose vs standard dose quadrivalent human papillomavirus vaccine in the United States: A database study[J]. Gynecologic Oncology,2017,145suppl (1):3-4. DOI: 10.1016/j.ygyno.2017.03.031.
[17]HildesheimA, WacholderS, CatteauG, et al. Efficacy of the HPV-16/18 vaccine: final according to protocol results from the blinded phase of the randomized Costa Rica HPV-16/18 vaccine trial[J]. Vaccine, 2014,32(39):5087-5097. DOI: 10.1016/j.vaccine.2014.06.038.
[18]KjaerSK, SigurdssonK, IversenOE, et al. A pooled analysis of continued prophylactic efficacy of quadrivalent human papillomavirus (Types 6/11/16/18) vaccine against high-grade cervical and external genital lesions[J]. Cancer Prev Res (Phila), 2009,2(10):868-878. DOI: 10.1158/1940-6207.CAPR-09-0031.
[19]JouraEA, GiulianoAR, IversenOE, et al. A 9-valent HPV vaccine against infection and intraepithelial neoplasia in women[J]. N Engl J Med, 2015,372(8):711-723. DOI: 10.1056/NEJMoa1405044.
[20]MalagónT, DroletM, BoilyMC, et al. Cross-protective efficacy of two human papillomavirus vaccines: a systematic review and meta-analysis[J]. Lancet Infect Dis, 2012,12(10):781-789. DOI: 10.1016/S1473-3099(12)70187-1.
[21]LehtinenM, PaavonenJ, WheelerCM, et al. Overall efficacy of HPV-16/18 AS04-adjuvanted vaccine against grade 3 or greater cervical intraepithelial neoplasia: 4-year end-of-study analysis of the randomised, double-blind PATRICIA trial[J]. Lancet Oncol, 2012,13(1):89-99. DOI: 10.1016/S1470-2045(11)70286-8.
[22]中华预防医学会妇女保健分会.子宫颈癌综合防控指南[M].北京:人民卫生出版社, 2017.
[23]ZhuFC, HuSY, HongY, et al. Efficacy, immunogenicity and safety of AS04-HPV-16/18 vaccine in chinese women aged 18-25 years: end-of-study analysis of a randomized controlled trial[J]. Int J Cancer,2014,135(11):2612-2622. DOI: 10.1002/ijc.28897.
[24]NaudPS, Roteli-MartinsCM, De CarvalhoNS, et al. Sustained efficacy, immunogenicity, and safety of the HPV-16/18 AS04-adjuvanted vaccine: final analysis of a long-term follow-up study up to 9.4 years post-vaccination[J]. Hum Vaccin Immunother, 2014,10(8):2147-2162. DOI: 10.4161/hv.29532.
[25]DasR. Effectiveness, immunogenicity, and safety of Gardasil? in pre-adolescents and adolescents-10 years of follow-up. EUROGIN2016.
[26]Gardasil 9. Summary of Product Characteristics. [EB/OL].[2018-1-25].http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/003852/WC5001-89111.pdf.
[27]SchellerNM, PasternakB, M?lgaard-NielsenD, et al. Quadrivalent HPV Vaccination and the Risk of Adverse Pregnancy Outcomes[J]. N Engl J Med, 2017,376(13):1223-1233. DOI: 10.1056/NEJMoa1612296.
[28]MarcB, MarkJ, Marie-ClaudeB, et al. Modelling estimates of the incremental effectiveness & cost-effectiveness of HPV vaccination [EB/OL].[2018-1-25]. http://www.who.int/immuni-zation/sage/meetings/2016/october/07_Modelling_HPV_immunization_strategies.pdf?ua=1.
[29]ZhaoFH, TiggelaarSM, HuSY, et al. A multi-center survey of age of sexual debut and sexual behavior in Chinese women: suggestions for optimal age of human papillomavirus vaccination in China[J]. Cancer Epidemiol, 2012,36(4):384-390. DOI: 10.1016/j.canep.2012.01.009.
[30]TabriziSN, BrothertonJM, KaldorJM, et al. Assessment of herd immunity and cross-protection after a human papillomavirus vaccination programme in Australia: a repeat cross-sectional study[J]. Lancet Infect Dis, 2014,14(10):958-966. DOI: 10.1016/S1473-3099(14)70841-2.
[31]GertigDM, BrothertonJM, BuddAC, et al. Impact of a population-based HPV vaccination program on cervical abnormalities: a data linkage study[J]. BMC Med, 2013,11:227. DOI: 10.1186/1741-7015-11-227.
[32]GarlandSM, KjaerSK, Mu?ozN, et al. Impact and Effectiveness of the Quadrivalent Human Papillomavirus Vaccine: A Systematic Review of 10 Years of Real-world Experience[J]. Clin Infect Dis, 2016, 63(4):519-527. DOI: 10.1093/cid/ciw354.