中华预防医学杂志    2018年05期 高危型HPV DNA单独检测及与薄层液基细胞学联合筛查对宫颈癌及宫颈高度病变的筛查效果比较    PDF     文章点击量:46    
中华预防医学杂志2018年05期
中华医学会主办。
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赵雪莲 热米拉·热扎克 胡尚英 张莉 徐小倩 陈凤 潘秦镜 张询 赵方辉
ZhaoXuelian,RemilaRezhake,HuShangying,ZhangLi,XuXiaoqian,ChenFeng,PanQinjing,ZhangXun,ZhaoFanghui
高危型HPV DNA单独检测及与薄层液基细胞学联合筛查对宫颈癌及宫颈高度病变的筛查效果比较
Comparison of screening performance between primary high-risk HPV screening and high-risk HPV screening plus liquid-based cytology cotesting in diagnosis of cervical precancerous or cancerous lesions
中华预防医学杂志, 2018,52(5)
http://dx.doi.org/10.3760/cma.j.issn.0253-9624.2018.05.004

文章历史

投稿日期: 2017-12-31
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高危型HPV DNA单独检测及与薄层液基细胞学联合筛查对宫颈癌及宫颈高度病变的筛查效果比较
赵雪莲 热米拉·热扎克 胡尚英 张莉 徐小倩 陈凤 潘秦镜 张询 赵方辉     
赵雪莲 100021 北京,国家癌症中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院流行病学研究室
热米拉·热扎克 100021 北京,国家癌症中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院流行病学研究室
胡尚英 100021 北京,国家癌症中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院流行病学研究室
张莉 100021 北京,国家癌症中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院流行病学研究室
徐小倩 100021 北京,国家癌症中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院流行病学研究室
陈凤 100021 北京,国家癌症中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院流行病学研究室
潘秦镜 100021 北京,国家癌症中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院细胞学室
张询 100021 北京,国家癌症中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院病理室
赵方辉 100021 北京,国家癌症中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院流行病学研究室
摘要: 目的  比较高危型HPV DNA单独检测(HPV单独检测)及与薄层液基细胞学(LBC)联合筛查对宫颈癌及宫颈高度病变(CIN2+)的筛查效果。方法  在1999—2008年,中国医学科学院肿瘤医院分别与美国克利夫兰医学中心、国际癌症研究署等机构合作,开展了以17项人群研究为基础的宫颈癌筛查横断面研究,采用整群抽样方法,以我国9个省份中5个城市和9个农村地区共计28 777名女性为研究对象,所有研究对象均进行了LBC、HPV检测。分别比较各年龄组HPV单独检测及与LBC联合检测两种筛查方法对CIN2+的筛查效果。结果  所有研究对象中,HPV单独检测CIN2+的检出率为3.05%(879例),其与LBC联合检测CIN2+的检出率为3.13%(900例);灵敏度分别为96.4%和98.7%(χ2=19.00,P<0.001);特异度分别为86.2%、78.8%(χ2=2 067.00,P<0.001);受试者工作曲线面积(AUC)显示,HPV单独检测优于其与LBC联合检测(AUC分别为0.913、0.888;Z=6.16,P<0.001)。与HPV单独检测相比,其与LBC联合检测CIN2+的阴道镜转诊率提高(分别为16.5%、23.6%;χ2=132.00,P<0.001),检出1例CIN2+所需检测阴道镜个数也高于HPV单独检测(分别为5.4和7.6)。25~29岁年龄组HPV单独检测CIN2+的阴道镜转诊率(10.9%,199例)是检出率(1.3%,23例)的8.7倍,而与LBC联合检测时阴道镜转诊率(15.7%,288例)是检出率(1.3%,23例)的12.5倍。结论  与HPV单独检测相比,HPV与LBC联合检测对CIN2+的筛查效果未明显提高,成本效益不佳,尤其是在低年龄组。
关键词 :宫颈上皮内瘤样病变;宫颈癌;高危型人乳头瘤病毒DNA检测;薄层液基细胞学检测
Comparison of screening performance between primary high-risk HPV screening and high-risk HPV screening plus liquid-based cytology cotesting in diagnosis of cervical precancerous or cancerous lesions
ZhaoXuelian,RemilaRezhake,HuShangying,ZhangLi,XuXiaoqian,ChenFeng,PanQinjing,ZhangXun,ZhaoFanghui     
Department of Epidemiology, National Cancer Center/Cancer Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College, Beijing 100021, China
Corresponding author: Zhao Fanghui, Email: zhaofangh@cicams.ac.cn
Abstract:Objective  To evaluate and compare the screening performance of primary high-risk HPV(HR-HPV) screening and HR-HPV screening plus liquid-based cytology (LBC) cotesting in diagnosis of cervical cancer and precancerous lesions (CIN2+).Methods  We pooled 17 population-based cross-sectional studies which were conducted across China from 1999 to 2008. After obtaining informed consent, all women received liquid-based cytology(LBC)testing, HR-HPV DNA testing. Totally 28 777 women with complete LBC, HPV and biopsy results were included in the final analysis. Screening performance of primary HR-HPV DNA screening and HPV screening plus LBC co-testing in diagnosis of CIN2+ were calculated and compared among different age groups.Results  Among the whole population, the detection rates of primary HR-HPV screening and HR-HPV screening plus LBC co-testing are 3.05% (879 CIN2+) and 3.13%(900 CIN2+), respectively. The sensitivity were 96.4% and 98.7% (χ2=19.00, P<0.001), and the specificity were 86.2% and 78.8% (χ2=2 067.00, P<0.001), respectively. Areas under the receiver operating characteristic (ROC) curve (AUC) showed that the primary HR-HPV screening performed better than co-testing (AUC were 0.913 and 0.888; Z=6.16, P<0.001). Compared with primary HR-HPV screening, co-testing showed significantly higher colposcopy referral rates (16.5% and 23.6%, respectively, χ2=132.00, P<0.001) and the number of colposcopy examination for detecting per CIN2+ (5.4 and 7.6, respectively).In the group aged 25-29, the colposcopy referral rates was 8.7 (10.9%(199 cases) vs 1.3%(23 cases)) times as much as the detection rate of primary HR-HPV screening in diagnosis of CIN2+, and was 12.5 (15.7%(288 cases) vs 1.3%(23 cases)) times as much as the detection rate of HR-HPV screening plus cytology contesting.Conclusion  Compared with primary HR-HPV screening, HR-HPV screening plus cytology co-testing does not show better results in the screening performance for CIN2+ detection, and the cost-effectiveness is not good enough, especially in younger age group.
Key words :Cervical intraepithelial neoplasia;Cervical cancer;HR-HPV DNA testing;Liquid-based cytology
全文

目前,存在多种宫颈癌及癌前病变筛查方案,主要包括HPV DNA检测和薄层液基细胞学(liquid-based cytology, LBC)检测方法的单独或联合筛查。但由于LBC检查需要训练有素的专业人员和专业设备,主观性强,同时我国LBC专业人才面对相对缺乏的困境[1],我国的宫颈癌筛查策略也正在经历着从以LBC向高危型HPV(HR-HPV)DNA检测为主导的策略转变[2]。在此阶段,HR-HPV DNA单独检测(HPV单独检测)及与LBC联合检测成为两种主要的宫颈癌筛查策略,而与LBC联合检测在筛查效果及成本效益等方面是否真正优于HPV单独检测尚存在争议。
        我国自2009年就开始针对农村地区实行免费"两癌筛查"计划,到目前为止每年覆盖人群高达1 000万人,评估与HPV单独检测相比,与LBC联合检测能否真正提高宫颈癌及癌前病变整体筛查效果,以及是否需要针对不同年龄段女性采取不同的筛查策略,对于建立基于我国国情、经济高效的宫颈癌筛查策略来降低宫颈癌的疾病负担具有重要意义[3]。本研究利用大样本数据,综合评估比较HPV单独检测及与LBC联合筛查对于宫颈癌及宫颈高度病变(cervical intraepithelial neoplasia grade 2 or worse,CIN2+)的筛查效果,为我国宫颈癌防治策略的制定提供科学依据。

对象与方法  

1.对象:  在1999—2008年期间,中国医学科学院肿瘤医院(National Cancer Center/Cancer Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences,CICAMS)分别与美国克利夫兰医学中心、国际癌症研究署(International Agency for Research on Cancer,IARC)等机构合作,开展了以17项人群研究为基础的宫颈癌筛查横断面研究,采用整群抽样方法,以我国9个省份中5个城市和9个农村地区共计30 371名女性为研究对象,进行宫颈癌筛查。入组条件为15~59岁、有性生活、未怀孕、具有完整子宫、无宫颈治疗史、无骨盆放射治疗史、有能力进行知情同意者,所有研究对象在最近5年内未接受过宫颈癌筛查,排除不符合上述条件者后,最终有28 777名研究对象纳入本研究。研究所用抽样方法及人群相关信息详见文献[4,5]。该系列研究均获得了中国医学科学院肿瘤医院及合作单位伦理委员会批准(批号:2006/01,08-12/269)。

2.方法:  每名研究对象均自愿签署知情同意书,进行宫颈癌危险因素的问卷调查,并进行妇科检查及样本收集。所有研究对象均接受以下3种检测:LBC、HPV DNA检测、醋酸染色肉眼观察法(visual inspection with acetic acid,VIA),任一阳性结果者转诊阴道镜。(1)LBC:将所收集的宫颈脱落细胞储存于细胞学保存液(SurePathTM保存液,购于美国BD诊断公司;ThinPrep?保存液购于美国Hologic公司)中,制片后由中国医学科学院肿瘤医院的细胞学专家在盲法下按照Bethesda分类系统进行诊断或质控:无上皮内病变或恶性病变(negative for intraepithelial lesion or malignancy,NILM)、意义不明的不典型鳞状上皮(atypical squamous cells of undetermined significance,ASC-US)、倾向高度病变的不典型鳞状上皮细胞(atypical squamous cells-cannot exclude high grade squamous intraepithelial lesion,ASC-H)、低级别鳞状上皮内病变(low-grade squamous intraepithelial lesion,LSIL)、高级别鳞状上皮内病变(high-grade squamous intraepithelial lesion,HSIL)和宫颈癌,LBC异常是指ASC-US及以上病变。(2)HPV DNA检测:采用德国Qiagen公司第二代杂交捕获试验(HC2,Germantown,MD),可一次性检测13种HR-HPV(16/18/31/33/35/39/45/51/52/56/58/59/68)。标本中检出HPV DNA≥1.0 pg/ml即为阳性,在盲法下进行检测。(3)VIA:采用5%醋酸涂抹宫颈,等待1 min后开始观察宫颈的反应情况,根据醋白上皮的厚度、范围、表面形态、浑浊度等做出初步诊断。结果分为阴性、阳性和可疑癌。(4)阴道镜检查:上述3种方法任一筛查结果阳性者进行阴道镜检查,并在阴道镜下进行四象限活检(如果该象限异常,在其最异常的区域取活检;如果该象限正常,则在宫颈外鳞柱交界处2、4、8、10点取随机活检),必要时行宫颈管搔刮术。(5)病理学诊断:病理结果作为最终疾病诊断金标准,均由中国医学科学院肿瘤医院病理专家在盲法下进行读片或质控,采用宫颈上皮内瘤变命名系统记录诊断结果,即分为正常、宫颈上皮内瘤样变(cervical intraepithelial neoplasia grade,CIN)1级、CIN2、CIN3和宫颈癌。

3.质量控制:  17项宫颈癌人群筛查研究中,所有数据均经双人录入及核查,以保障原始数据的准确性。实验室HR-HPV DNA检测及LBC、病理诊断均为独立盲态完成。所有研究的细胞学及组织病理诊断由CICAMS的同一团队审阅或质控。其中6项研究的细胞学结果及11项研究的病理结果由国外医生盲态复阅,复阅结果未发现显著差异。

4.统计学分析:  采用SPSS 18.0软件汇总17项研究的原始数据,并进行最终数据分析。研究对象年龄符合正态分布,采用±s表示。采用配对设计的受试者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲线下面积(areas under the ROC curve,AUC)综合比较HPV单独检测及与LBC联合检测筛查CIN2+的筛查效果,统计值为Z[6]。采用χ2检验比较不同检测方法的灵敏度、特异度、阳性预测值、阴性预测值、检出率、阴道镜转诊率和检测1例CIN2+所需阴道镜例数差异。检验标准为双侧检验,α=0.05。

结果  

1.基本情况:  28 777名研究对象中,≤29岁者为1 833例(6.4%),30~39岁者为12 089例(42.0%),40~49岁者为12 943例(45.0%),50~59岁者为1 912例(6.6%);已婚者占97.9%;初中及以上学历者占58.6%;怀孕次数≥3次者占57.8%;性伴侣个数≥2者占22.0%。详见表1。研究对象月经初潮的年龄为(15.6±1.9)岁,初次性行为的年龄为(20.9±2.6)岁。

表1研究对象基本情况

2.不同年龄研究对象HR-HPV感染率及细胞学检测病变情况:  HR-HPV感染率与LBC异常率分别为16.45%和16.21%。≤29、30~39、40~49、50~59岁组的HR-HPV感染率分别为10.9%、16.0%、18.0%、14.0%(P<0.001);LBC异常率分别为10.8%、15.5%、17.9%、14.2%(P<0.001);CIN2+检出率分别为1.4%、2.7%、4.0%、2.6%(P<0.001);CIN3+检出率分别为0.5%、1.2%、2.3%、1.4%(P<0.001)。详见表2

表2不同年龄研究对象HR-HPV感染率、LBC及病理异常率比较[%(n)]

3.HPV单独检测及其与LBC联合检测筛查效果:  (1)灵敏度与特异度:HPV单独检测及与LBC联合检测CIN2+的灵敏度分别为96.4%和98.7%(P<0.001)。与HPV单独检测相比,30~39、40~49岁年龄组人群中,与LBC联合检测CIN2+的灵敏度较高,差异均有统计学意义;而无论是总人群,还是各年龄组人群中,HPV单独检测CIN2+的特异度均高于与LBC联合检测(P值均<0.001)。(2)预测值:总人群中,HPV单独检测及与LBC联合检测CIN2+的阳性预测值分别为18.6%、13.2%(P<0.001)。其中30~39、40~49、50~59岁年龄组人群HPV单独检测CIN2+的阳性预测值高于与LBC联合检测,差异均有统计学意义。(3)AUC:总人群、30~39、40~49及50~59岁年龄组人群中,HPV单独检测对CIN2+的筛查效果优于与LBC联合检测(P值均<0.001)。(4)检出率及阴道镜转诊率:HPV单独检测及与LBC联合检测在总人群及各年龄组中的CIN2+检出率差别不大,但与HPV单独检测相比,与LBC联合检测CIN2+的阴道镜转诊率提高(P值均<0.001);检出1例CIN2+所需检测阴道镜个数也高于HPV单独检测(总人群及25~29、30~39、40~49、50~59岁组依次为:7.6比5.4;12.5比8.7;8.8比6.3;6.5比4.7;8.0比5.4)。25~29岁年龄组阴道镜转诊率与检出率相差最大,HPV单独检测CIN2+的阴道镜转诊率是检出率的8.7倍,而联合检测则高达12.5倍。详见表3

表3HR-HPV DNA单独检测及与LBC联合检测对CIN2+的筛查效果

讨论  目前,很多横断面和前瞻性研究结果均表明在宫颈癌筛查策略中,与细胞学检测相比,HPV分子检测更加灵敏,HPV阴性比细胞学正常对女性的保护效果更加明显[7,8];而与HPV单独检测相比,HPV与细胞学联合筛查可能会提高患者检出率,但由于检测方法增多造成成本增加,且使不同检测结果病理的后续管理变得复杂,所以最终与LBC联合检测对宫颈癌及癌前病变的筛查效果及成本效益等方面是否真正优于HPV单独检测尚存在争议。本研究汇总我国17项以人群为基础的宫颈癌筛查横断面研究,对人群中采用HPV单独检测及与LBC联合检测对CIN2+病变的筛查效果进行分析,结果显示,联合检测筛查效果并没有显著优于HPV单独检测,而阴道镜转诊率、检出1例CIN2+所需检测阴道镜个数却明显提高。此研究结论与来自欧洲的多项随机筛查研究结论一致[9,10]。俄勒冈州波特兰凯撒医疗机构和北加利福尼亚州的一项长期随访研究结果也显示:与HPV单独检测相比,与LBC联合筛查对于防止宫颈病变进一步进展的保护效果并没有显著增加,HPV阴性女性5年CIN3+累计发病率为0.17%,细胞学和HPV均阴性女性5年CIN3+累计发病率为0.16%[11,12]
        年龄是影响HPV流行和宫颈病变发生的另一重要因素。2016年,美国妇产科医师学会(American College of Obstetrician and Gynecologists,ACOG)发布了宫颈癌筛查和预防实践指南[13],建议对21~29岁女性采取细胞学单独筛查,30~65岁女性采取细胞学和HPV检测联合筛查或细胞学单独筛查来提高整体筛查效果。但是美国目前并不推荐在25~29岁年龄组女性中采取单独细胞学筛查。ATHENA是美国第一个大规模、评估HPV初筛方法的前瞻性筛查研究[14],结果证实在≥25岁年龄女性中,单独HPV检测具有与混合策略(25~29岁年龄组女性采用细胞学单独检测,≥30岁年龄组女性进行HPV与细胞学联合检测)相似的筛查效果。英国一项研究也表明细胞学检测在这一年龄段并不灵敏[15]。也有研究显示,以细胞学作对比,30或35岁以下女性HPV检测的相对灵敏度大于大年龄组[16]。本研究针对不同年龄组HPV单独检测及HPV与细胞学联合检测CIN2+病变的筛查效果进行分析,结果显示:在≤29岁年龄组中,HPV单独检测与联合检测CIN2+的灵敏度、阳性预测值、阴性预测值均没有统计学差异,HPV单独检测CIN2+的特异度高于联合检测。而综合灵敏度及特异度等相关因素,各年龄组HPV单独检测CIN2+的整体筛查效果均不劣于HPV与细胞学联合检测。
        综上所述,与单独HPV检测相比,HPV与细胞学联合筛查对CIN2+的筛查效果没有明显优势,而所需检测数量、阴道镜转诊数量及检出1例CIN2+所需检测阴道镜个数均显著提高,25~29岁年龄组人群更加明显。提示在我国细胞学专业人才缺乏的环境背景下,未来的宫颈癌筛查策略中如果要在HPV单独检测与HPV与细胞学联合筛查中二者选其一,优先考虑将HPV单独检测作为宫颈癌及癌前病变的筛查方法,尤其是小年龄组。

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