中华预防医学杂志    2018年05期 男性包皮环切对外生殖器HPV感染自然史影响的前瞻性研究     文章点击量:206    
中华预防医学杂志2018年05期
中华医学会主办。
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卫飞雪 郭蒙 马心静 黄悦 郑亚 王林 孙燕 庄思洁 殷凯 苏迎盈 黄守杰 黎明强 吴婷 张军
WeiFeixue,GuoMeng,MaXinjing,HuangYue,ZhengYa,WangLin,SunYan,ZhuangSijie,YinKai,SuYingying,HuangShoujie,LiMingqiang,WuTing,ZhangJun
男性包皮环切对外生殖器HPV感染自然史影响的前瞻性研究
The impact of male circumcision on the natural history of genital HPV infection: a prospective cohort study
中华预防医学杂志, 2018,52(5)
http://dx.doi.org/10.3760/cma.j.issn.0253-9024.2018.05.007

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投稿日期: 2017-12-09
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男性包皮环切对外生殖器HPV感染自然史影响的前瞻性研究
卫飞雪 郭蒙 马心静 黄悦 郑亚 王林 孙燕 庄思洁 殷凯 苏迎盈 黄守杰 黎明强 吴婷 张军     
卫飞雪 361102 厦门大学公共卫生学院分子疫苗学和分子诊断学国家重点实验室,国家传染病诊断试剂与疫苗工程技术研究中心
郭蒙 361102 厦门大学公共卫生学院分子疫苗学和分子诊断学国家重点实验室,国家传染病诊断试剂与疫苗工程技术研究中心
马心静 361102 厦门大学公共卫生学院分子疫苗学和分子诊断学国家重点实验室,国家传染病诊断试剂与疫苗工程技术研究中心
黄悦 361102 厦门大学公共卫生学院分子疫苗学和分子诊断学国家重点实验室,国家传染病诊断试剂与疫苗工程技术研究中心
郑亚 361102 厦门大学公共卫生学院分子疫苗学和分子诊断学国家重点实验室,国家传染病诊断试剂与疫苗工程技术研究中心
王林 361102 厦门大学公共卫生学院分子疫苗学和分子诊断学国家重点实验室,国家传染病诊断试剂与疫苗工程技术研究中心
孙燕 361102 厦门大学公共卫生学院分子疫苗学和分子诊断学国家重点实验室,国家传染病诊断试剂与疫苗工程技术研究中心
庄思洁 361102 厦门大学公共卫生学院分子疫苗学和分子诊断学国家重点实验室,国家传染病诊断试剂与疫苗工程技术研究中心
殷凯 广西壮族自治区柳州市疾病预防控制中心皮肤病防治科
苏迎盈 361102 厦门大学公共卫生学院分子疫苗学和分子诊断学国家重点实验室,国家传染病诊断试剂与疫苗工程技术研究中心
黄守杰 361102 厦门大学公共卫生学院分子疫苗学和分子诊断学国家重点实验室,国家传染病诊断试剂与疫苗工程技术研究中心
黎明强 广西壮族自治区柳州市疾病预防控制中心中心办公室
吴婷 361102 厦门大学公共卫生学院分子疫苗学和分子诊断学国家重点实验室,国家传染病诊断试剂与疫苗工程技术研究中心
张军 361102 厦门大学公共卫生学院分子疫苗学和分子诊断学国家重点实验室,国家传染病诊断试剂与疫苗工程技术研究中心
摘要: 目的  分析包皮环切与男性外生殖器部位HPV感染及清除的相关性。方法  于2014年5—7月,在广西柳州市自然人群中招募18~55岁有性生活史的男性建立随访队列,其中包皮过长环切者113名,包皮过长未环切者560名,完成基线调查(收集人口学及性行为信息等)后,每隔6个月对其随访调查1次,共随访2次,每次调查均采集其外生殖器部位脱落细胞标本并进行HPV DNA分型检测。分析两组HPV新发感染率和清除率的差异,采用Cox风险比例回归模型分析包皮环切与HPV新发感染和清除的相关性。结果  包皮环切组和未环切组男性年龄的P50P25P75)分别为28(24,35)和32(24,31)岁,两组HPV的新发感染率分别为9.1(95%CI: 2.4~15.7)/1 000人月和8.4(95%CI: 5.6~11.2)/1 000人月(χ2=0.10,P=0.758);包皮环切组清除率[136.3(95%CI:70.0~202.7)/1 000人月]高于未环切组[89.6(95%CI:65.9~113.3)/1 000人月] (χ2=8.19,P=0.004)。多因素Cox比例风险回归模型分析显示,与包皮未环切组男性相比,包皮环切组清除HPV感染的HR(95%CI)值为2.41(1.30~4.46),与仅有1个性伴侣的男性相比,性伴侣数≥4个者清除HPV感染的HR(95%CI)值为0.49(0.25~0.96);与18~25岁男性相比,26~35岁男性清除高危型HPV的HR(95%CI)值为2.14(1.08~4.23)。结论  包皮环切组男性和未环切组男性HPV新发感染率相近,但进行过包皮环切和性伴侣数量较少的男性清除HPV感染的可能性更高。
关键词 :包皮环切术,男性;队列研究;人乳头瘤病毒;新发感染率;清除率
The impact of male circumcision on the natural history of genital HPV infection: a prospective cohort study
WeiFeixue,GuoMeng,MaXinjing,HuangYue,ZhengYa,WangLin,SunYan,ZhuangSijie,YinKai,SuYingying,HuangShoujie,LiMingqiang,WuTing,ZhangJun     
State Key Laboratory of Molecular Vaccinology and Molecular Diagnostics, National Institute of Diagnostics and Vaccine Development in Infectious Diseases, School of Public Health, Xiamen University, Xiamen 361102, China
Corresponding author: Wu Ting, Email: wuting@xmu.edu.cn
Abstract:Objective  To analyze the correlation between circumcision and incidence and clearance of male genital HPV infection.Methods  From May to July 2014, 18-55 year old men who had sexual behavior history were recruited from the general population in Liuzhou, Guangxi to set up a cohort. Totally, 113 circumcised and 560 uncircumcised men were enrolled and interviewed using a questionnaire (including information on demographic characteristics and sexual behaviors), then they were followed-up with 6-month interval for 2 times. On each visit, specimens of male external genitalia were collected and genotyped for HPV DNA. The differences of incidence and clearance of genital HPV infections between circumcised and uncircumcised men were analyzed by Log-rank test. Cox regression was used to analyze the relationship between circumcision and incidence and clearance of HPV infection.Results  The median age (P25, P75) of circumcised and uncircumcised men were 28 (24, 35) and 32 (24, 31), respectively. The incidences of any HPV infections were 9.1 (95%CI: 2.4-15.7) and 8.4 (95% CI: 5.6-11.2) per 1 000 person-months (χ2=0.10, P=0.758), respectively. The clearance of circumcised men [136.3 (95%CI: 70.0-202.7) per 1 000 person-months] was higher than that in uncircumcised men [89.6 (95%CI: 65.9-113.3) per 1 000 person-months] (χ2=8.19, P=0.004). In multivariate COX regression analysis, compared with uncircumcised men, circumcised men had higher possibility to clear any HPV infections (HR: 2.41, 95%CI: 1.30-4.46). Compared with men having one sexual partner, people having more than 4 sexual partners had lower possibility to clear any HPV infections (HR: 0.49, 95%CI: 0.25-0.96). Compared with 18-25 years old men, men aged 26-35 years old had higher possibility to clear high-risk HPV infections (HR: 2.14, 95%CI: 1.08-4.23).Conclusion  Circumcised and uncircumcised men had similar incidence of genital HPV infection, whereas, men conducted circumcision and having fewer sexual partners could increase the clearance of genital HPV infections.
Key words :Circumcision, male;Cohort studies;Human papillomavirus;Incidence;Clearance
全文

HPV感染是子宫颈癌的主要病因[1]。近10年来,国内外高度关注HPV在男性中的感染,一方面,男性感染HPV会引起阴茎癌、肛门癌、口咽癌和尖锐湿疣等疾病;另一方面,会将HPV传至其性伴侣[1]。因此,在男性中降低HPV感染可同时降低男女性HPV感染及相关疾病的发生。包皮环切被认为是一种有效的降低HPV感染的措施,在南非和乌干达等地进行的试验证实包皮环切可降低HPV感染率和新发感染率并提高病毒清除率,也可降低其女性伴侣的新发感染率[2,3,4,5]。在我国,针对包皮环切与HPV感染的相关研究很少,且多基于医院人群,缺乏基于自然人群的前瞻性研究[6,7,8]。本研究在广西柳州地区18~55岁自然人群中招募志愿者,对其进行前瞻性随访,旨在探索我国男性包皮环切对HPV感染自然史的影响。

对象与方法  

1.对象:  于2014年5—7月在广西柳州市的城区和农村自然人群中通过广告、海报、传单等方式招募2 309名18~55岁有性生活史的男性建立随访队列,观察其HPV感染的自然史,排除接种过HPV疫苗或未来1年有搬迁或外出打工计划的对象。样本量基于研究的两个主要目的,即尖锐湿疣发病率和HPV感染率,参照文献[9]中方法计算。本研究选取队列中基线调查时被医生判断为包皮过长未环切者(560名)和包皮过长已环切者(113名)的基线调查和随访调查数据进行分析。本研究获得了柳州市疾病预防控制中心伦理委员会的批准(批号:LZCDCIRB201401),所有的研究对象均签署了知情同意书。

2.研究设计:  (1)基线调查:由经过统一培训的研究者对每位研究对象进行问卷调查,收集其社会人口学和既往性行为等相关信息。调查问卷结束后,由医生使用植绒拭子(深圳华晨阳科技有限公司)采集男性的龟头、冠状沟、包皮和阴茎部位的脱落细胞,将采集的标本放至有1 ml PreservCyt保存液(美国豪洛捷公司)的保存管中,并在2周内运至厦门致善有限公司进行HPV检测。(2)随访调查:在基线调查后的第6和第12个月左右对调查对象进行第1和2次随访,每次随访均采用与基线调查相同的方法收集男性生殖器部位的脱落细胞标本并进行检测。(3)结局事件:①HPV新发感染:某型别HPV新发感染定义为基线调查时该型别HPV阴性,在随访过程中新发生该型别HPV感染;某组合型别HPV新发感染定义为基线调查时该组合型别所有HPV均阴性,在随访过程中新发生该组合型别中任一型别的HPV感染,新发感染以人时为单位进行计算。②HPV清除:定义为基线调查时发现感染或随访时新发感染某型别HPV,而在之后的随访中该型别HPV检测结果为阴性。

3.HPV DNA分型检测:  对每份标本进行HPV DNA的PCR检测和分型,其主要过程为:使用Lad-Aid 824(厦门致善有限公司)提取DNA,以GP 5+/6+为引物扩增HPV L1片段,对扩增后的DNA使用荧光探针溶解曲线进行HPV分型[10]。HPV分型检测试剂盒(厦门致善有限公司)可检测13种高危型HPV(HPV 16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59和68)和3种低危型HPV(HPV 6、11和66)。实验分别使用H2O和含HPV 16、45和58型基因的质粒作为阴、阳性对照。对每份样本同时检测3-磷酸甘油醛脱氢酶(glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase, GAPDH)作为内标,以确保采集到足量且合格的标本。若某个标本的GAPDH为阳性和(或)HPV DNA分型为阳性,则判定该标本为合格标本,提供合格标本的随访视为有效随访。

4.质量控制:  (1)本研究在设计阶段针对各环节均编写了标准作业程序(如标本采集、保存、运输与检测,数据录入与核查等)并严格执行。(2)在每次访视前,均对各个环节的研究人员进行培训,包括问卷调查、标本采集、指纹采集与识别填写与录入等。(3)为了确认研究对象的身份,本研究采用了指纹识别和照片信息技术进行电子核实及实时记录。(4)在标本检测过程中为确认采集标本的有效性及避免污染,每次标本检测均使用GAPDH和阴阳性质控品。

5.统计学分析:  采用Epidata 3.0对数据进行双人双录入,并对录入的结果进行核查确认;使用SAS 9.4进行统计分析。年龄为非正态分布,采用P50P25P75)表示。使用Pearson χ2检验比较包皮环切组和未环切组男性的基本信息和性行为特征的差异;新发感染率和清除率的95%CI基于Poisson分布进行计算[11],使用Log-rank检验比较两组的差异。分别以HPV感染(感染=1,未感染=0)和清除(清除=1,未清除=0)为因变量,以是否包皮环切、基本信息和性行为特征为自变量,采用Cox比例风险回归模型进行分析,选取是否环切及分析中P<0.20的变量作为校正变量进行多因素回归分析,多因素分析方法为逐步选择法,引入和剔除模型的标准均为0.05。以P<0.05为差异有统计学意义。

结果  

1.基本情况:  113名包皮环切组和560名包皮未环切组男性年龄的P50P25P75)分别为28(24,35)和32(24,31)岁,两组男性基本特征分布差异无统计学意义。详见表1。基线调查时,包皮环切组和未环切组男性的合格样本率分别为88.5%(100/113)和81.1%(454/560)。在合格标本中,两组HPV的阳性率分别为8.0%(8/100)和7.3%(33/454),差异无统计学意义(χ2=0.06,P=0.800),高危型别HPV的感染率分别为6.0%(6/100)和6.8%(31/454),差异无统计学意义(χ2=0.09,P=0.764)。

表1包皮环切和未环切男性的基本信息

2.HPV新发感染率:  113名包皮环切者中,参加了第1和2次随访的人数分别为88名(77.9%)和90名(79.6%),其中100名(88.5%)至少参加了一次有效随访,随访时间最短为5.6个月,最长为16.6个月,平均随访时间为12.5个月。560名包皮过长未环切者中参加了第1和2次随访的人数分别为409名(73.0%)和416名(74.3%),其中454名(81.1%)至少参加了1次有效随访,随访时间最短为5.7个月,最长为17.1个月,平均随访时间为12.6个月。如表2所示,包皮环切组和未环切组男性HPV新发感染率分别为9.1(95%CI: 2.4~15.7)/1 000人月和8.4(95%CI: 5.6~11.2)/1 000人月,差异无统计学意义(P=0.758)。两组高危型HPV新发感染率分别为7.5(95%CI: 1.5~13.5)/1 000人月和7.9 (95%CI: 5.1~10.6)/1 000人月,差异无统计学意义(P=0.975)。

表2包皮环切男性和包皮未环切男性随访时间及HPV新发感染率的比较

3.HPV清除率:  包皮环切组男性在基线调查和第一次随访中共发生了14人次HPV感染,平均随访时间为7.3个月,清除率为136.3(95%CI: 70.0~202.7)/1 000人月;包皮未环切组男性在基线调查和第一次随访中共发生了66人次任一型别HPV感染,平均随访时间为8.5个月,清除率为89.6(95%CI: 65.9~113.3)/1 000人月,两组的清除率差异有统计学意义(P=0.004)。包皮环切组对高危型HPV感染的清除率[131.0(95%CI: 58.5~203.1)/1 000人月]同样高于未环切组[91.9(95%CI: 66.9~116.9)/1 000人月],差异有统计学意义(P=0.022)。详见表3

表3包皮环切男性和包皮未环切男性随访时间及HPV清除率的比较

4.包皮环切与新发感染和清除的关系:  多因素Cox风险比例回归分析显示,与包皮未环切组男性相比,包皮环切组清除HPV感染的HR(95%CI)值为2.41(1.30~4.46);与仅有1个性伴侣的男性相比,性伴侣数大于等于4个清除HPV感染的HR(95%CI)值为0.49(0.25~0.96)。与18~25岁男性相比,26~35岁男性清除高危型HPV的HR(95%CI)值为2.14(1.08~4.23);但是否包皮环切与清除高危型HPV感染无相关性。与知晓性伴侣未与他人发生过性行为的男性相比,不清楚性伴侣是否与他人发生过性行为的男性感染高危型HPV的HR(95%CI)值为2.55(1.26~5.14)。在多因素分析中,男性是否包皮环切与HPV及高危型别HPV新发感染均无相关性。详见表4

表4男性包皮环切影响HPV新发感染及清除的多因素Cox风险比例回归模型分析

讨论  本研究结果显示,包皮环切可促进HPV感染的清除,与美国的一项针对18~44岁男性的前瞻性研究结果一致[12]。同样,在乌干达进行的一项针对15~49岁男性的研究也发现包皮环切者HPV的清除率是未环切者的1.36倍(95%CI: 1.13~1.63)[5]。赵学英等[8]报告了在我国河北地区的研究也证实包皮环切有助于夫妻双方HPV感染的清除。这可能是由于包皮覆盖区的黏膜细胞较脆弱,且该区温暖潮湿的环境更易储存病毒,从而导致未包皮环切男性感染HPV后更不易清除。
        本研究结果发现,包皮环切与未环切男性的新发感染率的差异无统计学意义,这与在美国、墨西哥和巴西的研究结果类似[12,13,14]。但Gray等[5]在乌干达进行的研究发现包皮未环切者高危型HPV的新发感染率更高(P=0.006)。不同研究差异的原因尚未明确,可能与其研究设计、人群、样本量、随访时间以及不同文化背景等相关。
        由于男性感染HPV后的疾病负担以及其在HPV传播过程中的重要角色,使得对男性HPV感染的预防至关重要。但目前,与女性相比,我国尚无针对男性的有效预防途径,如在国外的临床试验中证实了HPV预防性疫苗在男性中的有效性[15,16,17,18],但在我国HPV疫苗仅在女性中获批。本研究中,男性包皮环切可加速HPV感染的清除,提示在我国进行包皮环切术可作为一项降低HPV经性传播的措施。
        因宗教、文化等原因,包皮环切术已实施了上千年,是最为古老和常见的手术,同样也非常安全。据WHO报道,全球30%的男性进行了包皮环切,其中美国、加拿大、中东、非洲及亚洲伊斯兰国家的包皮环切率较高,如在乌干达拉卡伊,99%的伊斯兰男性实施了包皮环切术[19]。本研究结果发现,广西柳州地区男性包皮环切率为4.9%,这与其他文献结果类似[20]。研究表明,包皮环切不仅可降低HPV感染,也可降低人类免疫缺陷病毒、单纯疱疹病毒Ⅱ型和梅毒等其他经性传播的疾病[3]。与其他所有预防措施一致,公共卫生机构在制定针对包皮环切的建议时,应充分考虑当地的文化和相应疾病的流行情况,从而制定策略。
        本研究存在一定的局限性。第一,本研究通过自然人群招募研究对象,由于我国包皮环切率较低,导致本研究中包皮环切组男性的样本量较少。第二,本研究随访间隔较长,导致HPV感染的时间无法准确定位。第三,本研究未对HPV进行定量检测,因而无法分析HPV病毒载量对清除的影响。第四,本研究未收集随访期间性行为信息,无法分析性行为变化与HPV感染和清除的关系。因此,未来需要设计更严谨的试验,如随机对照临床试验,以明确我国男性包皮环切术对男性及其性伴侣HPV感染和相关疾病的影响。

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