中华预防医学杂志    2018年05期 HPV治疗性疫苗研究进展    PDF     文章点击量:800    
中华预防医学杂志2018年05期
中华医学会主办。
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赵爽 赵方辉
ZhaoShuang,ZhaoFanghui
HPV治疗性疫苗研究进展
Research progress of HPV therapeutic vaccine
中华预防医学杂志, 2018,52(5)
http://dx.doi.org/10.3760/cma.j.issn.0253-9624.2018.05.017

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投稿日期: 2017-10-30
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HPV治疗性疫苗研究进展
赵爽 赵方辉     
赵爽 100021 北京,国家癌症中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院肿瘤流行病学研究室
赵方辉 100021 北京,国家癌症中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院肿瘤流行病学研究室
摘要: 二价和四价HPV疫苗已相继在中国上市,但是对于已经感染HPV的妇女并没有治疗作用。近年来,基于基因组学和蛋白组学对肿瘤抗原的解析,针对各种抗原设计的治疗性疫苗开始了动物和人体临床试验。本文对HPV治疗性疫苗的临床前和临床研究现状进行分析和总结,认为HPV治疗性疫苗单独或与常规肿瘤治疗联合使用取得了一定的疗效,体现了潜在临床应用价值。随着对肿瘤免疫调控的进一步研究和治疗性疫苗策略的优化和改造,安全有效的HPV治疗性疫苗将在肿瘤治疗,改善患者生活质量方面发挥重要的作用,最终成为临床广泛应用的治疗手段。
关键词 :疫苗;人乳头瘤病毒;宫颈癌;治疗性疫苗
Research progress of HPV therapeutic vaccine
ZhaoShuang,ZhaoFanghui     
Department of Cancer Epidemiology, National Cancer Center/Cancer Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College, Beijing 100021, China
Corresponding author: Zhao Fanghui, Email: zhaofangh@cicams.ac.cn
Abstract:Bivalent and quadrivalent HPV vaccine have been approved by CFDA successively in China. However, currently available prophylactic vaccines have no therapeutic effect for established infection or disease. In recent years, based on the application of genomics and proteomics for interpretation of tumor antigen, animal experiments and clinical trials of vaccines aiming at a wide variety of antigens have been conducted. In this review, we summarize about the preclinical and clinical research status of HPV therapeutic vaccine and find that the efficacy of HPV therapeutic vaccine alone or combined with other conventional cancer treatment is satisfying, which has potential clinical application value. As the further research of tumor immune regulation and optimization of strategies for the HPV therapeutic vaccine, the vaccine will play an important role in improving the quality of life in cancer patients and eventually become widely used in clinical practice.
Key words :Vaccines;Human papillomavirus;Cervical cancer;Therapeutic vaccines
全文

HPV治疗性疫苗是一类打破慢性感染者体内免疫耐受,重建或增强免疫应答从而治疗HPV感染,阻断由HPV引起的癌前病变和促进病变组织消退的新型疫苗。其设计思路、制备手段、应用技术方面具有多元化,多层面及与现代分子生物学和细胞学技术紧密结合的特点。

一、治疗性HPV疫苗研发机制  鉴于HPV的致癌机制,目前HPV治疗性疫苗针对的靶抗原基因主要是E6、E7、E2、E5。HPV致癌机制复杂,E6、E7蛋白被认为是最重要的致瘤蛋白,体外可使人体正常细胞"永生化",在体内可持续表达于HPV阳性的细胞。高危型HPV E6蛋白可使参与细胞周期调控的抑癌基因P53失活从而导致肿瘤的发生[1]。E7蛋白主要作用于视网膜母细胞瘤蛋白(pRb),可优先与非磷酸化的pRb结合导致pRb-E2F复合物的分离,E2F游离发挥转录因子的作用,细胞周期调节失控导致细胞"永生化"。此外E2基因的灭活或丢失可通过E6、E7蛋白使细胞重新进入S期,病毒的基因组得以扩增,增强细胞恶性转化的能力[2,3]。E5蛋白主要通过增强表皮生长因子受体的活性来实现致癌能力。根据HPV的致癌机制,HPV治疗性疫苗在研发过程中将病毒天然结构的蛋白进行分子设计,重新构建,以获得与其结构类似但又不同的新的免疫分子以激发机体产生特异的免疫反应,从而促进病变组织的消退。
        HPV治疗性疫苗基于组成成分包括以下几类:肽类疫苗、蛋白疫苗、载体疫苗、DNA疫苗及细胞疫苗等。详见表1

表1六类HPV治疗性疫苗的特征

二、治疗性HPV疫苗研究现状  针对不同靶抗原基因开展的基础研究和临床研究正在许多国家开展,现总结已发表的相关结果。详见表2

表2不同HPV治疗性疫苗的临床前及临床研究

(一)多肽疫苗  Lee等[4]报道了一项以33例HPV16+CIN2/3及宫颈癌患者为受试对象的前瞻性研究,注射的HPV16E7肽段疫苗可诱导T细胞产生强大的细胞免疫反应。靶抗原基因不仅限于E7基因。PepCan是针对HPV16 E6蛋白,以念珠菌(Candida)为新型佐剂的治疗性疫苗,24例CIN2/3的受试者参加的Ⅰ期临床试验显示注射疫苗后65%的受试者产生针对E6的免疫反应且Th1细胞数量明显增加。该疫苗是安全的,但仍需Ⅱ期临床试验评估其效果[5]。2009年报道了针对靶抗原基因E6E7的多肽疫苗[6],用混合的HPV16 E6、E7长肽加不完全弗氏佐剂对20例HPV16阳性的外阴上皮内瘤变(vulvar intraepithelial neoplasia,VIN)Ⅲ期患者进行治疗,所有患者都出现了特异的T细胞免疫反应,5例患者病灶完全消退。

(二)蛋白疫苗  

1.融合蛋白疫苗:  GTL001治疗性疫苗由HPV16、HPV18 E7蛋白和百日咳博德特菌腺苷酸环化酶融合而成。47例HPV16或HPV18感染但细胞学正常妇女的Ⅰ期临床试验显示该疫苗是安全的,能诱导针对E7特异的CD8+T细胞反应[7]。针对重度宫颈上皮内瘤样变(cervical intraepithelial neoplasia grade 3,CIN3)的Ⅱ期临床试验[8],对58名受试者给予由E7和热休克蛋白融合制备的疫苗,5个月后所有受试者都接受宫颈锥切,结果显示13名完全有效,32名部分有效,11名疾病稳定,2名病情进展。我国治疗用重组HPV16型E7融合蛋白疫苗和HPV16型重组蛋白疫苗已获Ⅰ期临床试验批件。

2.嵌合蛋白疫苗:  E7嵌合蛋白疫苗包括L1E7疫苗和L2E7疫苗。Sharma等[9]采用L1融合E7蛋白的形式免疫小鼠。实验表明,L1E7融合蛋白具有自我组装成嵌合病毒样颗粒(virus-like particles,VLPs)的能力,在小鼠体内诱发了E7特异性细胞免疫反应,并能抑制荷瘤小鼠肿瘤的生长。该嵌合疫苗在2000年进入临床试验阶段。39例HPV16阳性CIN2、CIN3患者参加的试验显示,疫苗组针对HPV16 L1产生的抗体滴度较高,HPV16 E7抗体滴度较低,并可产生针对两种蛋白的细胞免疫反应[10]。融合了L2和E7的蛋白疫苗的Ⅰ期临床试验显示其具有良好的可耐受性,能够清除某些患者的生殖道疣[11]。1999年Lacey等[12]报道了该疫苗的Ⅱa期临床试验。试验对象为16名复发和11名新发的尖锐湿疣患者,结果显示所有观察对象血清中均出现了抗L2E7的IgG抗体,主要为IgG1。8周后,5例患者的疣体被完全清除,随访10~24周后也未复发。该研究为HPV L2E7疫苗的研究提供了参考。
        HPV16 E6E7L2蛋白疫苗TA-CIN联合咪喹莫特治疗19例VIN2/3的Ⅱ期临床试验显示,10、20、52周时分别有6、11、12例外阴上皮内瘤变完全消退,15例患者症状消除[13]

(三)载体疫苗  

1.细菌载体疫苗:  ADXSⅡ-001是一种基于HPV16 E7抗原的灭活减毒李斯特菌载体疫苗,可用于治疗HPV相关的口咽癌、宫颈癌和高级别宫颈上皮内瘤变患者。其采用基因缺失型减毒单核细胞增生性李斯特菌(Listeria monocytogenes),用分泌HPV16 E7抗原的单核细胞增生性李斯特菌和其蛋白溶血O的非溶血部分构建而成。以Ⅰ期临床试验化疗放疗及手术治疗均失败的15例宫颈癌晚期患者为受试对象,静脉注射疫苗3周后加免1次。所有患者均可耐受此疫苗且15例传统疗法失败的晚期患者中有8例病情得到控制[14],这是第一个临床应用。在26例一线全身化疗失败的转移或复发转移的宫颈癌患者中,ADXS11-001治疗的12个月总生存率为38.5%(10/26)[15]。目前ADXS11-001疫苗治疗高危局部进展宫颈癌患者的Ⅲ期试验(NCT02853604)正在进行。

2.病毒载体疫苗:  治疗型HPV疫苗的病毒载体有牛痘病毒、腺病毒和α病毒等。Ghaemi等[16]构建的λ-ZAPE7噬菌体疫苗在小鼠体内诱导产生了特异性的免疫反应从而使小鼠可以抵抗肿瘤细胞的破坏。MVA E2重组痘苗病毒治疗高级别病变(CIN2/3)的Ⅱ期临床试验显示接种疫苗的34例患者产生针对MVA E2的抗体和特异的细胞毒作用,DNA病毒载量也有明显下降,其中20例患者的病变减退[17]。MVA E2治疗性疫苗能有效刺激机体产生针对HPV的免疫反应并使高级别病变减退。随后,在1 176例HPV引起上皮内病变的女性和180例仅仅患有疣的男性中开展的Ⅲ期临床试验显示,MVA E2治疗性疫苗能使89.3%女性的病变消退,100%男性的病变消退[18]。虽然缺乏对照组,对结果的解释应当谨慎,但该试验表明MVA E2治疗性疫苗能较好地刺激免疫系统,促进病变组织的消退。目前,对E6、E7蛋白的功能了解比较透彻,如果HPV治疗型疫苗的设计在主要针对E6、E7蛋白时对E2蛋白的功能进行构建,可能会收到意想不到的效果[19,20]。目前,我国治疗用HPV16型重组腺病毒载体疫苗申报的Ⅰ期临床试验批件已完成。

(四)DNA疫苗  DNA疫苗的靶向肿瘤抗原免疫原性一般较弱,单独使用疗效不佳。随着基因工程技术的发展,可以在载体抗原序列上加上辅助因子促进序列的有效表达。趋化性抗原DNA疫苗是一种新型DNA肿瘤疫苗。将HPV16E7基因与趋化因子SLC和IgG的Fc片段融合表达,SLC可吸引DC,T、B淋巴细胞,并且DC细胞通过Fc受体可高效捕获融合抗原,促进抗原提呈作用。该DNA疫苗能通过CD4 +和CD8+T细胞依赖途径诱发强烈的抗肿瘤免疫反应[21]。另一种pNGVL4a-CRT/E7疫苗由编码HPV16 E7与钙网蛋白Calreticulin(CRT)序列的pNGVL4a表达载体构成。CRT是热休克蛋白家族成员之一。该疫苗可用于治疗高级别宫颈上皮内瘤变,32例HPV16阳性的CIN2/3患者参加的初步研究显示该疫苗具有可行性、安全性、良好的耐受性和潜在的临床价值[22]
        此外,在HPV16和HPV18阳性CIN 2/3期患者中开展的随机双盲Ⅱb临床试验显示,编码HPV16和HPV18 E6和E7基因片段的DNA疫苗VGX-3100是第一个对HPV16和HPV18阳性CIN 2/3期患者有效的治疗性疫苗,可用于CIN2/3患者的非手术治疗[23]
        目前,关于以E5为靶抗原基因疫苗的报道较少。Liu等[24]使用E5作为抗原的DNA疫苗—rAd-E5,在动物实验中,一次肌肉注射rAd-E5即可产生CD8+介导的细胞免疫反应,抑制肿瘤发生。

(五)细胞疫苗  基于HPV16/18 E7抗原的树突状细胞疫苗的安全性和免疫原性在Ⅰ期临床试验得到证实,已进入Ⅱ期临床试验阶段。Santin等[25]给予10例IB或ⅡA的宫颈癌患者重组的HPV16/18 E7抗原冲击致敏的自体DC,免疫后发现在受试者体内均产生了E7的特异性CD4+T细胞反应并产生了抗体反应。
        近几年,过继细胞免疫治疗技术不断发展,最近一项试验性研究结果显示[26],9例转移性宫颈癌患者注入肿瘤浸润性T淋巴细胞后,有2例患者病变完全消退。

三、HPV治疗性疫苗的发展方向  多种类型的HPV治疗性疫苗已用于临床前期及临床试验,并显示出很好的治疗效果。但疫苗针对的靶抗原基因主要是E6、E7,其他靶抗原基因治疗性疫苗的研究较少且大多数临床试验处于Ⅰ、Ⅱ期。近几年,尽管HPV治疗性疫苗取得了一定的进展,但由于HPV进化过程中形成了入侵机体免疫系统但不产生免疫应答的保护机制,为激发机体清除恶性转化的细胞,可从以下三个方面增强疫苗的疗效。

(一)筛选新的靶抗原基因增强疫苗的抗原表位  单独的E7或E6蛋白治疗高危型HPV感染时,缺乏足够的免疫原性,因此需要筛选新的靶抗原基因以增强免疫效果。此外,HPV在免疫选择下,可能通过突变改变氨基酸序列避免与最佳结合主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex,MHC)分子表位结合从而逃避清除。通过对结合力弱的表位氨基酸顺序进行修饰增强与MHC分子表位的结合从而获得高效疫苗[27]

(二)佐剂的应用  细胞因子,趋化因子和共刺激分子可作为佐剂增强疫苗免疫效果,使病毒更易被免疫系统清除。HPV E7 DNA疫苗联合IL-2或IL-15治疗的抗肿瘤作用较单用疫苗好,而IL-2的佐剂效果优于IL-15。动物实验显示,HPV E7 DNA疫苗联合IL-2治疗后再注射T细胞表面共刺激分子4-1BB受体,即能提高肿瘤治愈率又能延长肿瘤免疫记忆时间[28]。细胞因子,趋化因子和共刺激分子作为佐剂的策略可能成为疫苗研发中的重要组成部分。

(三)肿瘤疫苗联合治疗  传统放化疗,消融甚至手术治疗发挥作用时,死亡的肿瘤细胞会溶解并释放出激活机体免疫反应的肿瘤抗原等物质并以级联放大方式充当肿瘤疫苗[29]。用局部放疗联合STxB-HPV(志贺菌毒素ShigaToxinB)疫苗治疗HPV相关的头颈鳞癌发现联合治疗能有效增强抗原特异性CD8+T细胞反应和CD8+记忆T细胞的产生[30]。多靶点酪氨酸激酶抑制剂舒尼替尼(Sunitinib)与HPV E6和E7蛋白制成的肿瘤疫苗(SFVeE6,7)联合对小鼠治疗发现Sunitinib能降低肿瘤微环境中的负调控免疫细胞髓系来源抑制性细胞(myeloid derived suppressor cells,MDSC)数量并有效提高疫苗诱导的E7特异性T细胞反应[31,32]。虽然此为动物实验,但治疗性疫苗与其他治疗方式联合应用有望进入早期临床试验阶段,成为肿瘤疫苗的重要治疗形式。
        HPV治疗性疫苗研究进展相对缓慢,还处于动物实验或临床试验研究阶段。治疗性疫苗的机制比较复杂,例如肿瘤患者往往免疫功能低下,疫苗可能难于有效激活免疫系统,另外疫苗的安全性,肿瘤细胞和受HPV感染细胞的免疫逃逸也是必须考虑的问题。虽然其真正应用于广大患者还需要相当长的一段时间,但相信对机体控制自身感染,清除HPV感染、转化的肿瘤细胞免疫机制的研究和治疗性疫苗策略的优化和改造,HPV治疗性疫苗有光明的前景。

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