中华预防医学杂志    2018年07期 环境有害因素对男性生殖健康的影响及其机制    PDF     文章点击量:324    
中华预防医学杂志2018年07期
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文章信息

曹佳
CaoJia
环境有害因素对男性生殖健康的影响及其机制
The adverse effects and the related mechanisms of environmental exposure on male reproductive health
中华预防医学杂志, 2018,52(7)
http://dx.doi.org/10.3760/cma.j.issn.0253-9624.2018.07.001

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投稿日期: 2017-12-20
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环境有害因素对男性生殖健康的影响及其机制
曹佳     
曹佳 400038 重庆,陆军军医大学毒理学研究所
摘要:
关键词 :环境暴露;男性健康;生殖健康
The adverse effects and the related mechanisms of environmental exposure on male reproductive health
CaoJia     
Institute of Toxicology, Army Medical University, Chongqing 400038, China
Corresponding author: Cao Jia, Email: caojia1962@126.com
Abstract:
Key words :Environmental exposure;Men' s health;Reproductive health
全文

20世纪以来,人类的生殖能力和生殖健康水平呈明显的下降趋势。WHO人类生殖特别规划署对全球190个国家的277项人口学和生殖健康调查表明,2010年全球不孕夫妇约有4 850万对[1]。中国人口协会公布的《中国不孕不育现状调研报告》指出[2],我国育龄人口不孕不育率已高达15%~20%,不孕夫妇约近2 000万对。大量研究表明,由男方生殖健康原因引起的不育约占30%左右,而男女双方共同原因又占20%左右[3]。因此,近年来对男性生殖健康损害及相关机制的研究,已成为不孕不育研究领域的新的热点。
        男性生殖损伤最显著和直接的表现是男性精液量及精子数量的逐年下降。1992年,丹麦学者Carlsen等[4]研究了1938-1990年世界各地发表的有关男性精液量的61篇文献,发现人类精子密度由1940年的113×106个/ml下降到1990年的66×106个/ml,下降了近50%。国家卫生和计划生育委员会分析了1981-1996年公开发表的全国39个市县共11 726人次的精液数据[5],发现我国男性精液量以每年1%的速度下降,精子数量降幅达40%以上,有研究对我国1985-2009年发表的115篇有关中国人精液的数量和质量进行了汇总与分析,也证实了这一现象[6]。最新发表的针对全球男性的精液结果可见,1973至2011年,全球男性精子密度每年下降0.7×106个/ml,精子个数每年下降5.33×106 ,再次证实了全球男性精子数量下降的趋势[7]。此外,精子质量也明显下降。表现为精子活力下降及精子形态损伤加重,无精症发生率约1%[8,9,10,11]。精液质量下降会导致流产、死胎、低出生体重、胎儿畸形等不良妊娠结局。
        导致男性生殖损害的因素很多,有遗传因素,例如Y染色体(azoospermia factor,AZF)微缺失导致的无精症、囊性纤维化跨膜传导调节因子(cystic fibrosis transmembrane conductance regulator,CFTR)基因突变引起的输精管阻塞型无精症等;有疾病因素,如精索静脉曲张、隐睾、生殖系统感染等。另外,不良生活方式(如吸烟、饮酒、生活节律紊乱等)、社会-心理因素(如压力、焦虑、抑郁等),也可导致男性的生殖损害。这些因素相互交叉、相互作用、相互影响,构成非常复杂的联系。但大量的研究表明,现代社会环境暴露比遗传因素对男性生殖损伤的效应更为显著,环境暴露以及环境与基因交互作用引起的男性生殖损害,是现代社会男性生殖损害的重要危险因素,是导致现代社会男性精液质量下降的最主要原因[12]

一、可导致男性生殖损伤的几类环境危险因素  

1.空气污染及空气颗粒物:  发展中国家在经济的高速发展和快速城市化进程中,以大气细颗粒物(particulate matter, PM)为特征的区域性大气复合污染问题日益突出,近几年我国PM2.5污染不断加重的情况就是典型代表。越来越多的证据提示,PM对生殖健康和妊娠结局同样有着广泛而深远的影响。Hammoud等[13]在美国盐湖城地区对2 500余例精液样本进行了检测分析,发现精液采样前2~3个月的PM2.5浓度与精子运动力呈负相关。Hansen等[14]对美国多地228名男性的精液质量与精液采样前当地PM2.5浓度进行了关联分析,发现PM2.5浓度可能与精子头部形态异常率的升高有关。2017年华中科技大学对1 759名人工辅助生殖的女性的丈夫精液研究表明,精液采集前90 d的PM2.5暴露与精子密度和总数呈负相关[15]。对2007年重庆1 346例精液标本按城乡和空气质量进行分组分析。结果发现,空气中PM10、SO2、NO2浓度与精液质量、精子形态以及精子活力均呈显著的负相关,3个精液指标城市地区均低于农村地区[16]
        动物实验证实,PM2.5经呼吸道染毒可导致大鼠明显的睾丸损伤、精子数量下降、精子形态异常率升高。Yauk等[17]将C57BL/CBA小鼠置于靠近钢铁厂和高速公路等颗粒物浓度较高的地点,观察发现颗粒物浓度暴露水平高的小鼠精子质量明显降低,精子扩展的简单串联重复序列(expanded simple tandem repeat, ESTR)遗传突变率比对照增高了1.6倍,精子DNA甲基化程度升高,电镜下可直接观察到存在细颗粒物并且影响了调控精子发生的关键蛋白VASA的表达和定位,并且这些遗传和表观遗传改变在脱离暴露环境后亦未恢复。
        在妊娠结局方面,已有很多证据表明,母体孕前及孕中的大气颗粒物暴露与子代低出生体重、早产、出生缺陷、流产、死产和婴儿期死亡及子代出生缺陷发生率升高相关。但对父本空气颗粒物暴露对子代出生结局的影响的研究较少,正在国家重点研发计划项目及国家自然科学基金重点课题的资助下,致力于研究父亲在孕前PM暴露对子代不良妊娠结局的影响,相信在不久的将来对PM暴露引起的男性生殖损伤会有更充足的证据。

2.多环芳烃类(polcyclic aromatic hydrocarbons,PAHs)化学物:  PAHs是煤、石油等有机物不完全燃烧时产生的含有两个以上苯环的挥发性碳氢化合物,广泛存在于大气、水质、土壤中,是重要的环境污染物,也是空气颗粒物的主要成分。PAHs的生殖毒性研究已有许多报道,目前积累的证据表明,PAHs不仅可对睾丸支持细胞、生精细胞、精子产生直接的毒性效应,而且它还是典型的环境内分泌干扰物,可影响下丘脑-垂体-睾丸轴的分泌活动,干扰睾丸正常生理功能和形态结构进而发挥其生殖发育毒性。炼钢工人、交警等PAHs职业暴露人群体内PAHs含量与精子多项指标呈相关关系,在精子DNA上中还可检测到PAHs加合物的存在[18]。最新的研究表明,正常人群PAHs暴露剂量较低,其内暴露剂量虽然与精液常规指标没有相关关系,但与精子端粒长度和精子DNA断裂相关[19,20]。对吸烟人群的研究表明,PAHs造成的精子DNA损伤还可造成受精卵植入失败以及子代遗传负荷的增加,表现出先天性心血管疾病、腭裂、脑积水、尿道狭窄、脊柱裂、肾脏体积减小等发育毒性,甚至可导致幼儿期肿瘤[21]

3.邻苯二甲酸酯(phthalate acid esters PAEs)类化学物:  PAEs是目前广泛使用的增塑剂,普遍应用于食品包装材料、玩具、医用血袋、化妆品、打印墨水等与生活相关的各种产品,尤其是塑料制品中。全球各地的研究均表明,PAEs是人类体液中最常被检出的有机污染物,也是一类典型的环境内分泌干扰物,有明显雄性生殖毒性。多项流行病学的证据揭示,体内PAEs的暴露水平与精液质量的降低密切相关[22],2017年重庆市大学生队列(Male Reproductive Health in Chongqing College Students,MARCHS)的研究表明,即使低于美国环保署推荐的PAEs参考剂量的暴露水平,仍可对大学生精液质量和性激素水平产生明显影响[23]。体外实验也证实,暴露于PAEs的人类精子表现出明显降低的活力。在大鼠等动物模型上开展的毒理学实验表明,PAEs暴露可以导致雄性睾丸萎缩、睾丸发育不全、早熟生精细胞脱落、精液质量下降、生育能力下降。近年来的研究还表明,胎儿期、青春期PAEs暴露均会对男性的性器官发育以及成年后的精液质量产生显著影响[24]。父本暴露PAEs同样会引起子代发育毒性,如植入失败、流产、低出生体重、胎儿畸形等[10]

4.电磁辐射:  由于现代人类活动日益依赖于电子设备,但针对电磁辐射对男性生殖损伤进行的一系列流行病学研究及动物实验,由于采用的暴露剂量、时间、方式的差异,研究结果争议较大。许多阳性结果无论是射频辐射还是工频辐射,均可造成男性精液质量下降(精子畸形率增加、精子密度和活力降低)、睾丸重量减轻、生育力降低等[25],但也有阴性结果的报道[26]
        现代生活中,手机已成为人们基本生活和工作的必备设备,因此,手机产生的电磁辐射对生殖的影响也成为人们关注的焦点。虽然有一些研究认为手机对精液质量没有影响,但Meta分析表明,手机使用会造成精液质量,包括精子总数、精子活力、精子活率、精子正常形态率等的下降[27,28]。对大学生人群的研究显示,手机每日通话时间与精子总数、精液量呈负相关,而手机上网时长也与精液量、精子密度、精子总数呈负相关关系[29]。动物实验结果也显示,手机辐射可以造成睾丸结构和功能的改变,甚至可以造成生精细胞遗传损伤。

二、环境因素造成男性生殖损害的相关机制  

1.遗传损伤机制:  许多环境污染物如二噁英、多氯联苯、PAHs等本身是致突变物或潜在致癌物。PAHs在体内可代谢活化并进入生精细胞,与生精细胞DNA结合形成DNA加合物,进而造成DNA断裂等遗传学损伤[18]。最新研究表明PAHs还可使端粒酶活性降低,使精子端粒缩短,从而加剧精子遗传物质的不稳定性[20]。精子遗传损伤不仅造成精液质量和男性生育力的下降,而且可遗传给子代,造成子代遗传负荷增加,甚至儿童肿瘤[21]
        此外,大多数环境暴露,如前面列举的PM、PAHs、PAEs、电磁辐射等均可使机体发生氧化应激,产生大量各种活性氧和自由基,导致脂质过氧化物含量增加,超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化酶等抗氧化酶活性降低,还可直接攻击精子DNA发生氧化损伤,使精子DNA链上的出现碱基脱落和DNA链断裂[30]。本研究组的研究发现氧化损伤还可引起线粒体DNA损伤,导致线粒体DNA拷贝数的变化[30]

2.表观遗传损伤机制:  有关男性生殖损害、不育和不良妊娠结局的表观遗传学异常研究是近年来生殖与发育研究的前沿领域。2007年有学者在男性特发性不育症患者中首次报道精子基因组广泛的甲基化异常与精液质量下降密切相关,使表观遗传学与男性生殖损害和不育这一领域的研究受到广泛的关注。流行病学研究发现,环境污染物暴露能导致人体全基因组甲基化降低,一些与全基因组稳定性调控相关的基因则发生低甲基化[31]。重金属、环境内分泌干扰物等成分可通过基因组异常甲基化修饰产生对子代雄性仔鼠的生殖毒性,影响DNA甲基转移酶(DNA methyltransferase, DNMT)的活性,导致p53、p16、IGF2、iNOS/NOS2、eNOS/NOS3、IL2等基因甲基化异常,这些基因在精子发生、胚胎发育中均有重要作用。
        miRNA在调节雄性生殖细胞发育中起关键作用,并且是有丝分裂、减数分裂和精子发生过程中必不可少的表观遗传调控途径[32]。环境暴露能影响miRNA的表达,miR-1、miR-126、miR-135a、miR-146a、miR-155、miR-21、miR-222等均是环境暴露的应答miRNA,而这些miRNA调控的基因很多都参与了精子损伤、不良妊娠结局等过程。表观遗传学改变不仅可以对暴露的父本产生生殖损伤,而且可以影响子代,甚至F2代,表现为低出生体重、多动症、焦虑等行为学损伤[10]

3.下丘脑-垂体-性腺轴(hypothalamic pituitary gonadal axis, HPG)调控机制:  性器官的发育和性行为的发生都依赖于HPG的精密调控作用。很多环境污染物都是环境内分泌干扰物,可以与HPG轴上靶细胞的相关受体结合,对HPG轴激素的分泌产生影响,从而干扰生殖过程。近年来的研究发现[33],HPG轴上游还有以Kiss1为中心的对青春期的启动和生殖系统的发育的调控机制。重庆陆军军医大学的大鼠研究未发表的资料也揭示,环境内分泌干扰物可以通过调节kisspeptin的表达对雄性的发育和成年后精液质量产生影响。
        环境暴露对健康的影响是当今预防医学领域研究最为关注的问题[34],其中也包括对生殖健康的影响。但环境暴露问题十分复杂,许多是弱效应,往往又是长期、低剂量和重复暴露。所以在流行病学研究方面很难排除混杂因素的影响。我们期待当今组学技术,特别是暴露组学技术的发展,以及基于大样本、大数据的前瞻性队列研究和新型算法的计算模式,能对复杂环境暴露对生殖健康的影响有更为深入的了解,为人类生育力保护提供更加有力的支持。

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