中华预防医学杂志    2018年07期 早产儿免疫接种现状及疫苗免疫效果的研究进展    PDF     文章点击量:160    
中华预防医学杂志2018年07期
中华医学会主办。
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彭宝珍 李靖欣 朱媛媛 朱凤才
PengBaozhen,LiJingxin,ZhuYuanyuan,ZhuFengcai
早产儿免疫接种现状及疫苗免疫效果的研究进展
Research progress in immunization status and immunization effect of preterm infants
中华预防医学杂志, 2018,52(7)
http://dx.doi.org/10.3760/cma.j.issn.0253-9624.2018.07.017

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投稿日期: 2017-08-14
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早产儿免疫接种现状及疫苗免疫效果的研究进展
彭宝珍 李靖欣 朱媛媛 朱凤才     
彭宝珍 210009 南京,东南大学公共卫生学院
李靖欣 江苏省疾病预防控制中心疫苗临床评价所
朱媛媛 210009 南京,东南大学公共卫生学院
朱凤才 江苏省疾病预防控制中心疫苗临床评价所
摘要: 早产儿因自身免疫系统功能发育不成熟而导致罹患疫苗可预防疾病的风险升高。但同时由于新生儿免疫系统发育不完全,过早免疫接种可能无法诱导良好的免疫应答,且可能因为其免疫耐受性差而带来严重不良反应的风险,因此在适当时机为早产儿进行疫苗接种是降低感染性疾病发病风险、获得疫苗保护的关键。在早产儿接种疫苗时应充分考虑胎龄和出生体重,其接种疫苗的时间、种类和免疫程序应该与足月儿有所差别。由于我国在早产儿免疫接种程序方面的研究结果和数据十分缺乏,目前还没有建立针对早产儿的疫苗免疫指南。该综述正对国外早产儿疫苗接种的指南和临床试验进行总结,可为我国制定和推行早产儿的免疫接种策略提供参考和借鉴。
关键词 :婴儿,早产;接种;免疫效果
Research progress in immunization status and immunization effect of preterm infants
PengBaozhen,LiJingxin,ZhuYuanyuan,ZhuFengcai     
School of Public Health, Southeast University, Nanjing 210009, China
Corresponding author: Zhu Fengcai, Email: jszfc@vip.sina.com
Abstract:Due to immature development of the immune system, preterm infants are at increased risk of infections from vaccine-preventable diseases. But at the same time, premature vaccination may not induce a good immune response because of the incomplete development of the neonatal immune system, and may cause serious adverse reactions risk due to the poor immune tolerance, thus vaccination of preterm infants at the appropriate time is the key to reducing the risk of infectious disease and obtaining vaccine protection. At present, it is generally recommended that the gestational age and birth weight should be considered in the vaccination of preterm infants. The timing, type and even the immunization schedule of the vaccine should be differ from that of the full term infants. However, there is a lack of research results and data on immunization program in preterm infants in China, and there is still no provided universal guidelines for their vaccine immunization. This article aims to summarize the guidelines and clinical trials of vaccination of preterm infants in foreign countries, and to provide reference for the formulation and implementation of immunization strategies for preterm infants in China.
Key words :Infant premature;Vaccination;Immunization effect
全文

WHO和国际妇产科联合会(International Federation of Gynecology and Obstetrics,FIGO)将早产儿定义为:胎龄小于37周的新生儿或者从母亲末次月经第1天算起259天(37周)以内出生的新生儿[1]。早产可进一步分为:极早早产(<28周)、早期早产(28~32周)、中度至轻度早产(32~37周)[1]。美国儿科学学会(American Academy of Pediatrics)数据报告显示,84%早产儿出生于32~37周,10.5%早产儿出生于28~32周,只有约5.5%早产儿胎龄小于28周[2]。全球每年有1 500万早产儿出生,早产率11.1%[3]
        与足月儿相比,早产儿自身免疫系统功能发育不成熟,从而导致罹患疫苗可预防疾病的风险升高[4,5]。极低体重(<2 000 g)的早产儿易罹患侵袭性肺炎、乙型肝炎等感染性疾病,甚至可因感染而导致死亡[6]。既往研究已证实早产儿罹患各种疫苗可预防疾病的发病率和病死率明显高于足月儿[6]。国外研究报告显示,早产是感染百日咳的一项独立危险因素(OR=5.00)[7];早产儿比足月儿更易感染侵袭性肺炎球菌,且更易造成严重的并发症(如新生儿败血症)[8]。Shinefield等[9,10]发现胎龄<32周的早产儿罹患侵袭性肺炎球菌的风险是足月儿的9.1倍。早产儿因感染轮状病毒所致的并发症的发生率和住院率相对足月儿更高[10]。此外,早产儿比足月儿更易感染流感病毒,且更易发生并发症[11]。新生儿出生后的前6个月主要依赖孕后期母传抗体来预防麻疹,但随着母传抗体水平的衰减,早产儿比足月儿更易患麻疹[12]。因此,在适当时机为早产儿进行疫苗接种是降低感染性疾病发病风险、获得疫苗保护的关键。有研究认为,早产儿不仅要按照足月儿的免疫程序全程接种疫苗,而且还要尽可能及时接种疫苗以减少暴露时间[6, 13]。但是,早产儿的T、B细胞发育不成熟,过早免疫接种可能无法诱导良好的免疫应答,且可能因为其免疫耐受性差而带来严重不良反应的风险[14,15]。加之医疗工作人员和父母对疫苗的安全性和免疫原性缺乏了解[16],因此在临床实践中普遍延迟早产儿的免疫接种[8,17]
        目前,我国在早产儿接种疫苗的免疫效果和安全性方面的研究十分缺乏,有关早产儿的免疫程序尚无统一的指导性意见。本文旨在对国外早产儿疫苗接种的推荐指南及相关临床研究成果进行总结,以期为我国早产儿的疫苗接种程序提供参考和借鉴。

一、早产儿免疫接种的安全性和耐受性  由于早产本身就是引起疫苗接种不良反应的一个独立危险因素[8],研究早产儿接种不同疫苗的安全性十分必要。早期有研究认为早产儿接种疫苗的不良反应风险与足月儿没有差异[18]。最近有研究报道早产儿接种疫苗后易发生呼吸暂停或心动过缓等不良反应,但此结果仍存在较大争议和不确定性。Pfister等[18]进行的一项观察性研究发现,78名胎龄<35周或出生体重<1 500 g早产儿接种5价联合疫苗[百日咳、白喉、破伤风、脊髓灰质炎、b型流感嗜血杆菌(haemophilus influenza type b,Hib)联合疫苗]或6价联合疫苗(百日咳、白喉、破伤风、脊髓灰质炎、Hib、乙型肝炎联合疫苗)后,47%早产儿发生心肺方面的不良反应(包括15%早产儿发生呼吸暂停、21%早产儿发生心动过缓、42%早产儿发生血氧饱和度下降或者12名早产儿发生呼吸暂停、16名早产儿发生心动过缓、29名早产儿发生血氧饱和度下降)。此外,Schulzke等[15]在瑞士进行了一项53名新生儿接种6价联合疫苗(百日咳、白喉、破伤风、脊髓灰质炎、Hib、乙型肝炎联合疫苗)的回顾性研究,发现13%早产儿在疫苗接种后72 h内出现短暂的呼吸暂停或心动过缓。但也有研究认为早产儿疫苗接种后观察到的不良反应与接种疫苗无关,如Carbone等[19]在<27周和出生体重<1 000 g早产儿中开展的百日咳、白喉、破伤风疫苗接种和心肺不良反应两者间的相关性发现,93名早产儿接种百日咳、白喉、破伤风疫苗和98名早产儿接种安慰剂后发生呼吸暂停、心动过缓及其他严重不良事件的发生率在两组之间无统计学差异。对于早产儿,极低的出生体重(<2 500 g)、极小的胎龄(胎龄<35周)是疫苗接种后发生心肺不良反应的危险因素,因此可根据早产儿的实际情况实施疫苗接种。

二、早产儿免疫接种程序  

(一)乙型肝炎疫苗  目前,关于乙型肝炎疫苗(hepatitis B vaccine,HepB)在早产儿中接种的研究较为广泛,在大部分早产儿中乙型肝炎疫苗均具有良好的安全性和免疫原性,被各个国家普遍推荐使用,但一小部分早产儿因T、B细胞发育不成熟可能会影响疫苗的免疫应答和有效性[8, 20,21,22]。Freitas等[23]在57名足月儿和53名早产儿中(免疫接种前排除有以下情况的婴儿:先天性畸形、染色体异常、健康状况不稳定、免疫球蛋白治疗以及输血)开展的10 μg重组乙肝疫苗研究结果显示,完成3针次的免疫程序(第一周内、出生1~2月龄内以及出生5~7月龄)后,早产儿血清抗-HBs抗体阳转率为77%(95%CI:64.7%~87.1%),低于足月儿的阳转率(98%,95%CI:91.6%~99.9%)。早产儿平均抗-HBs抗体几何平均浓度(geometric mean concentration,GMC)滴度(186.6 mIU/ml)比足月儿(537.5 mIU/ml)更低(抗HBs是乙肝中和抗体,HepB接种后产生的HBsAb GMC≥10 IU/ml能提供短期保护,而长期保护的抗体GMC≥100 IU/ml[6, 24])。由于早产儿免疫系统发育尚未成熟,未产生足够的记忆免疫以达到与足月儿相接近的免疫应答水平,可能需要加强免疫来诱导早产儿产生足够的免疫应答水平。
        Tan等[25]在新加坡早产儿中进行的研究表明,母体HBsAg阳性母亲分娩的早产儿(出生体重<2 000 g或胎龄<37周)接种4针次HepB后均达到了保护性抗体水平(GMC≥10 IU/ml)。此研究与Kroger等[26]的观点一致。Kroger等[26]于2011年在早产儿中进行的试验表明,母体HBsAg阳性母亲分娩的早产儿(出生体重<2 000 g),在出生后12 h内接种乙肝疫苗和乙肝免疫球蛋白,在出生1月龄后重新开始接种3针次乙肝疫苗,疫苗诱导产生的免疫反应与足月儿相似,且无严重不良反应。以上临床研究说明早产儿接种4针次乙肝疫苗后能产生与足月儿相似的免疫保护效果。
        郑徽等[27]在北京、浙江、广东等地开展的研究表明,106名早产儿(<37周)和2 608名足月儿按0、1、6月龄免疫程序接种3针次乙肝疫苗后,早产儿(17.92%)的低应答率高于足月儿(16.83%),早产儿与足月儿接种3针次乙肝疫苗后低应答率差异无统计学意义(χ2=0.09,P=0.77)。说明国内足月儿的免疫程序同样适用于早产儿,早产儿接种3针次乙肝疫苗能产生的免疫应答水平。江淑爱[28]在江西62名早产儿(母HBsAg阴性,胎龄>30周,体重>1 000 g;免疫接种前排除有以下情况的婴儿:严重的呼吸窘迫综合征、败血症)中进行不同免疫程序的临床试验显示,早产儿和足月儿分别按0、1、6月龄(分为A组)和1、2、7月龄(分为B组)免疫程序接种3针次重组乙肝疫苗后,A和B组均达到保护性抗HBs水平(保护性抗HBs的比率分别为86.2%、90.9%)。但B组的GMC(294 mIU/ml)比A组(206 mIU/ml)高(P<0.05)。此项观察性研究说明了早产儿延迟1个月接种3针次乙肝疫苗的免疫应答效果较好。
        2017年美国疾病预防控制中心常规免疫程序[29,30]和WHO发布的立场文件《常规计划免疫程序推荐》[31]中均推荐早产儿接种4针次乙肝疫苗(0、1、2和12月龄各接种1针次)以诱导良好的免疫应答水平(表1)。

表1国外早产儿推荐疫苗接种程序汇总

(二)肺炎链球菌结合疫苗  早产儿感染侵袭性肺炎球菌的风险较高,与足月儿相比,早产儿更易引起严重的并发症(如败血症)[9, 32]。肺炎球菌疫苗接种是预防肺炎球菌疾病的最主要策略之一,也是最经济有效的预防手段。目前普遍应用的预防肺炎球菌疾病的疫苗主要有两类:多糖疫苗和结合疫苗。Moss等[33]在133名早产儿(<36周)和54名足月儿(≥37周)中进行的研究(免疫接种前排除以下婴儿:先天性异常)表明,按2、3和4月龄接种3针次7价肺炎链球菌结合疫苗(pneumococcal 7-valent conjugate vaccine,PCV-7)后,早产儿与足月儿对PCV-7产生的免疫应答水平差异无统计学意义。说明早产儿可以按足月儿的免疫程序接种PCV-7,并且不考虑胎龄。2015年,Martinón-Torres等[34]在波兰和西班牙开展了一项纳入100名早产儿(<37周)和100名足月儿接种13价肺炎球菌结合疫苗(pneumococcal 13-valent conjugate vaccine,PCV-13)的临床试验(免疫接种前排除以下婴儿:包括常规小儿疫苗接种禁忌证、出血性倾向、肺炎链球菌引起的疾病史、免疫缺陷或抑制、以及任何严重的慢性疾病或重大疾病),结果表明与常规免疫程序(2、3和4月龄)相比,早产儿在12月龄加强一针次PCV-13获得的血清保护率更高(97%比85%)。不同胎龄早产儿(分为胎龄32~37、29~32和<29周3组)在初免3针次和加强免疫一针次后的抗体水平没有差异。以上试验结果说明早产儿接种4针次PCV-13的免疫保护效果优于3针次。为了预防早产儿感染肺炎球菌,建议早产儿接种4针次PCV-13。2011年,Ome?aca等[35]在137名早产儿(≥27周)和149名足月儿(≥37周)中进行的一项试验,足月儿和早产儿(健康状况良好,监护人和新生儿父母均签署知情同意书)分别于2、4和6月龄接种10价肺炎球菌结合疫苗(pneumococcal 10-valent conjugate vaccine,PCV-10),16~18月龄加强免疫一针次。研究结果显示,97.6%疫苗接种者均达到了保护性抗体水平(特异性抗体GMC≥0.35 μg/ml[24]),且加强免疫后早产儿的胎龄对疫苗诱导的免疫应答水平不产生影响。此临床试验说明早产儿接种4针次PCV-10后能产生与足月儿相似的免疫保护作用。
        目前美国疾病预防控制中心[29,30]和澳大利亚[36]推荐早产儿预防肺炎球菌感染的免疫程序为:在2、4、6月龄分别接种3针次PCV13,12~15月龄加强免疫一针次。见表1

(三)Hib疫苗  Hib是一种引起婴幼儿(包括早产儿)感染性疾病,甚至导致死亡的主要致病菌之一。早产儿因免疫系统发育不成熟可能会影响Hib疫苗的免疫持久性和有效性[37,38,39]。Heath等[40]分别于早产儿(<32周)和足月儿2、3和4月龄时接种Hib疫苗,常规免疫接种后早产儿(<32周)的应答率明显低于足月儿,早产儿产生的抗磷酸聚核糖基核糖醇(polyri-bosylribitol phosphate,PRP)抗体GMC为0.34(95%CI:0.20~0.56) μg/ml,明显低于足月儿(4.60 μg/ml,95%CI:3.51~6.04 μg/ml)。但是有关早产儿接种Hib疫苗的免疫应答的研究结果存在较大争议:一方面,部分研究结果支持接种3针次Hib疫苗后,早产儿产生的抗PRP IgG抗体浓度与足月儿差异无统计学意义。如Tsuda等[41]按照2、4、6月龄免疫程序对54名早产儿(<37周,需要考虑早产儿在2~6月龄接种3针次疫苗,至少间隔4周,若早产儿健康状况不稳定或担忧接种疫苗后出现脓毒症,则延迟第一次免疫接种时间)常规接种Hib疫苗后,发现85.2%的早产儿产生的抗PRP IgG抗体GMC>1.0 μg/ml(抗荚膜多糖IgG GMC>0.15 μg/ml可以提供短期保护,而长期保护的免疫应答需要IgG GMC>1.0 μg/ml[24])。此研究与Robinson等[42]观点一致。Robinson等[42]按照2、3、4月龄免疫程序为59名早产儿(胎龄<32周,出生体重<1 500 g)接种0.5 ml Hib疫苗后,发现88%的早产儿产生的抗PRP IgG GMC>1.0 μg/ml。上述临床试验说明早产儿可以按足月儿免疫程序接种Hib疫苗,且能产生足够的免疫保护作用。但是,Kristensen等[43]分别于早产儿和足月儿2、4和12月龄时接种Hib疫苗。结果显示,基础免疫2针次后,与胎龄>30周的早产儿相比,<30周早产儿的抗PRP IgG抗体浓度和抗体阳转率较低,而>30周早产儿的抗PRP IgG抗体浓度则与足月儿没有统计学差异;加强一针次后,所有早产儿的抗PRP IgG抗体水平均与足月儿无统计学意义。证明了足月儿的免疫程序同样适用于早产儿。早产儿接种3针次Hib疫苗后能产生与足月儿相同的抗体保护水平。在常规免疫的基础上加强免疫1针次能提供更稳定的免疫应答水平,澳大利亚免疫程序中推荐早产儿的Hib疫苗免疫程序为2、4、6和12月龄接种4针次[36]。见表1

(四)轮状病毒疫苗  全球每年约60万婴幼儿(其中包括早产儿)死于轮状病毒(rotavirus,RV)感染,其中80%发生在发展中国家;在发达国家如美国、英国,因胃肠炎而住院婴幼儿(其中包括早产儿)中30%~70%是因为轮状病毒感染所致,每年造成的直接或间接经济损失约100亿美元[44,45]。目前预防轮状病毒感染的上市疫苗有Rotarix(单价口服减毒活疫苗)、RotaTeq(人-牛轮状病毒基因重配五价活疫苗[46,47])、LLR株RV活疫苗(单价羊株轮状病毒活疫苗),其中我国可获得疫苗是兰州所研制生产的LLR株RV活疫苗。Omenaca等[48]于2007年1月至2008年3月在1 009名早产儿(疫苗组:胎龄为27~30周的早产儿202名;安慰剂组:胎龄为31~36周的早产儿807名)中进行的试验显示[免疫接种前排除以下婴儿:婴儿接种研究疫苗以外的任何研究药物或疫苗、对任何疫苗组分过敏、免疫抑制、患有急性疾病(中度或重度疾病伴有或不伴有发热)、患先天性缺陷或严重的慢性疾病,包括先天性肠道畸形或其他病症,如坏死性新生儿结肠炎Ⅱ型或Ⅲ型]:出生后第30和83天接种2剂次轮状病毒疫苗(Rotarix),基础免疫后,疫苗组早产儿的血清抗轮状病毒IgA抗体转阳率为88.1%(95%CI:80.9%~93.4%),其抗体GMC明显升高,为234.8(95%CI:173.4~318.0)U/ml,安慰剂组早产儿的血清抗体阳转率为75.9%,其抗体GMC比疫苗组早产儿的低,其值为110.2(95%CI:56.1~216.5)U/ml。以上试验说明欧洲早产儿接种2剂次人轮状病毒疫苗RIX4414均具有良好的免疫原性和耐受性。为了预防早产儿感染轮状病毒,建议早产儿接种2剂次人轮状病毒疫苗RIX4414。
        2017年美国疾病预防控制中心常规免疫程序[29,30]和澳大利亚免疫手册第10版[36]分别推荐早产儿接种3剂次(按2、4、6月龄接种RotaTeq疫苗)、2剂次人轮状病毒疫苗(表1)。

(五)脑膜炎球菌结合疫苗  早产儿罹患脑膜炎球菌疾病的风险较高,特别是早产儿感染脑膜炎球菌后可能会出现脓毒性休克和脑膜炎球菌菌血症等严重并发症[49]。目前国际上应用的脑膜炎球菌结合疫苗(meningococcal C conjueate vaccine,MCV)主要有四价脑膜炎球菌结合疫苗MenACWY-CRM (Menveo)、MenACWY-D(Menactra)和脑膜炎多聚糖疫苗(Menomune)[50]。Esposito等[51]在79名早产儿(胎龄≥32周)和74名足月儿中(免疫接种前排除以下婴儿:免疫缺陷、任何严重的慢性或进行性疾病、有癫痫史、HbsAg阳性或HCV阳性孕妇、对疫苗组分过敏以及有过脑膜炎球菌疾病)进行的研究表明,在3和5月龄进行基础免疫接种,在11月龄进行一针次加强免疫,早产儿对脑膜炎球菌结合疫苗的免疫应答与足月儿差异无统计学意义。此研究与Slack等[52]的观点一致,Slack等[52]在105名早产儿(胎龄<32周)和54名足月儿中(免疫接种前需考虑早产儿疫苗接种的禁忌和要求:早产儿健康状况不稳定或担忧早产儿免疫接种后发生脓毒症,则延迟第一次疫苗接种时间)进行的试验显示:接种3针次(2、3和4月龄接种)0.5 ml C群脑膜炎球菌结合疫苗(meningococcal serogroup C conjueate vaccine,MCC)后,99%早产儿的血清杀菌抗体(serum bactericidal assay,SBA)几何平均滴度(Geometric mean titer,GMT)升高4倍以上,且与足月儿产生的抗体水平差异无统计学意义,同时也发现其产生的MCC血清抗体的GMT分别为398、380,两组免疫后的MCC血清抗体差异无统计学意义(P=0.84)。以上试验说明胎龄不影响脑膜炎球菌疫苗的免疫效果。为了预防早产儿感染脑膜炎球菌,早产儿可以按足月儿免疫程序接种脑膜炎球菌疫苗。
        英国国家医疗服务体系更新的2016年常规免疫程序中[53]推荐早产儿接种2针次的MCC。见表1

(六)无细胞百日咳疫苗  WHO报道2012年全球婴幼儿(包括早产儿)中感染百日咳杆菌相关疾病的病死率高达3%[54]。Vázquez等[55]在170名早产儿中进行的试验显示,按2、4、6月龄免疫程序接种DTPa-HBV-IPV/Hib联合疫苗后,发现初免时早产儿对丝状血凝素(filamentous hemagglutinin,FHA)和百日咳杆菌黏着素(pertacin,PRN)的抗体应答与足月儿无统计学差异,但对百日咳毒素(pertuss toxin,PT)的抗体应答存在差异,于1岁加强免疫1次后,早产儿的抗体水平均与足月儿相似。此项研究说明早产儿加强免疫1针次后产生的免疫保护效果优于常规免疫接种程序后产生的免疫保护效果。Schloesser等[56]在50名早产儿(25~35周)和50名足月儿(免疫接种前纳入以下婴儿:证实无严重神经系统损伤,如复杂的颅内出血Ⅲ级和Ⅳ级、脑室周围白质软化症、不可预防的惊厥;免疫接种前排除以下婴儿:HIV抗体阳性的孕妇所产婴儿、遗传疾病、免疫接种前2天内发生感染)接种含百日咳毒素(pertuss toxin,PT)和丝状血凝素(filamentous hemagglutinin,FHA)的无细胞百日咳疫苗(acellular pertussis vaccine,APV)后,发现93.5%的早产儿PT抗体出现4倍升高,但早产儿GMT明显低于足月儿。说明胎龄影响无细胞百日咳疫苗的免疫效果。早产儿在免疫接种无细胞百日咳疫苗后免疫应答水平低于足月儿。Vermeulen等[57]在西班牙开展了一项纳入163名早产儿(<31周)和150名足月儿(免疫接种前排除以下婴儿:HIV阳性孕妇所生婴儿及HIV感染婴儿)接种百日咳疫苗的临床试验,结果表明与按常规免疫接种程序(2、3和4月龄)接种无细胞和全细胞四联疫苗(四价白喉-破伤风-百日咳-脊髓灰质炎疫苗)的足月儿相比,早产儿的外周血单核细胞均能对疫苗抗原产生γ-干扰素(IFN-γ)应答,并能产生白细胞介素-5(IL-5)和白细胞介素-13(IL-13)。同时也发现,与足月儿相比,早产儿接种第1针次后也能产生特异性免疫应答。此项临床研究表明足月儿的免疫程序同样适用于早产儿。为了预防早产儿感染百日咳杆菌,建议早产儿接种无细胞百日咳疫苗。
        英国国家医疗服务体系更新的2016年常规免疫程序中推荐[53]早产儿接种4针次的百白破疫苗。见表1

(七)脊髓灰质炎(脊灰)疫苗  早产儿感染脊髓灰质炎病毒的风险较高,特别是极低体重(<2 000 g)早产儿感染脊髓灰质炎病毒后可能会引起严重的并发症[58]。目前世界上应用的脊髓灰质炎疫苗有两类:口服脊髓灰炎减毒活疫苗(oral polio vaccine,OPV)和脊髓灰质炎灭活疫苗(inactived poliovirus vaccine,IPV)。IPV属于T细胞辅助的胸腺依赖性(T-dependent,Td)抗原疫苗,能诱导抗脊髓灰质炎Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ型病毒中和抗体[24]。Slack等[59]在60名足月儿和55名早产儿(平均胎龄28.5周)中进行的试验显示,按2、3和4月免疫程序接种IPV后,97%早产儿接种3针次IPV后可产生对Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ型脊髓灰质炎病毒的应答,中和抗体滴度均达到保护水平(均≥1∶8),早产儿与足月儿的抗体水平差异无统计学意义。此研究与Klein等[60]的观点一致:在早产儿(胎龄≤33周)和足月儿中进行的研究表明,按2、4和6月免疫程序接种IPV后,结果发现基础免疫后早产儿与足月儿的脊髓灰质炎病毒特异性记忆T细胞数量差异无统计学意义(P=0.79)。以上临床研究说明胎龄不影响脊髓灰质炎灭活疫苗的免疫效果。足月儿的免疫程序同样适用于早产儿,早产儿接种3针次IPV疫苗后能诱导良好的免疫应答。综上所述,可以建议早产儿在6个月前接种3针次IPV,间隔4~8周,不用考虑胎龄。

三、问题与展望  目前,国内早产儿疫苗接种研究十分局限,开展的大部分研究是关于乙型肝炎疫苗的临床试验。由于早产儿T、B细胞发育不成熟,可能影响疫苗免疫效果,但目前国内免疫指南推荐新生儿按0、1和6月龄接种乙肝疫苗,并未对早产儿乙型肝炎疫苗免疫方法做出明确规定。
        2017年,WHO和疫苗接种咨询委员会在其立场文件中提出了针对早产儿疫苗接种的免疫程序推荐。英国和美国等发达国家也提出了部分早产儿接种疫苗的指南[31],为医疗工作人员对早产儿进行疫苗接种提供了参考,在降低早产儿疫苗可预防疾病发病率上也取得了一定成效。但从世界范围来看,针对早产儿疫苗免疫接种的研究普遍较少且缺乏系统性,涉及的疫苗种类十分有限。对于我国婴幼儿普遍接种的一类疫苗,如卡介苗、甲型肝炎疫苗及麻疹、风疹、流行性腮腺炎减毒活疫苗等在早产儿中的安全性、免疫原性和免疫程序的研究非常匮乏,因此进一步开展针对早产儿接种常规疫苗的免疫原性与安全性的研究仍十分必要。我国应当借鉴国外的研究结果,并积极开展针对中国早产儿的免疫策略开展研究。科研单位和研发机构应当重视和支持早产儿疫苗接种的临床试验研究,掌握国内早产儿的疫苗可预防疾病的发病现状及暴露风险。
        国家卫生部门应当根据国内外的研究证据制定早产儿疫苗接种方面的技术指南,也应当向早产儿父母及其亲属广泛宣传疫苗的安全性和有效性。对于一些确实有接种禁忌或需要暂缓接种的早产儿,可以对早产儿父母及其亲属进行疫苗接种,以起到间接保护作用[61]
        预防接种工作人员担任医疗、防疫、卫生宣传、健康教育等工作[62],应考虑到早产儿所面临的感染风险,及时在国家政策支持下积极开展和推进早产儿的疫苗接种。预防接种工作人员应当与早产儿父母及亲属进行沟通,使早产儿父母及亲属了解疫苗的安全性和有效性,消除对疫苗不良反应的顾虑。及时有效的疫苗免疫程序可减少疫苗相关不良反应的发生率,保护早产儿免受严重感染的侵袭,显著降低其患疫苗可预防疾病的风险。

参考文献
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