中华预防医学杂志    2018年10期 重视环境砷污染健康风险评估研究    PDF     文章点击量:94    
中华预防医学杂志2018年10期
中华医学会主办。
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张爱华 王大朋
ZhangAihua,WangDapeng
重视环境砷污染健康风险评估研究
Enhancing risk assessment of environmental arsenic pollution on human health
中华预防医学杂志, 2018,52(10)
http://dx.doi.org/10.3760/cma.j.issn.0253-9624.2018.10.001

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投稿日期: 2018-05-29
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重视环境砷污染健康风险评估研究
张爱华 王大朋     
张爱华 550025 贵阳,贵州医科大学环境污染与疾病监控教育部重点实验室/卫生毒理学教研室
王大朋 550025 贵阳,贵州医科大学环境污染与疾病监控教育部重点实验室/卫生毒理学教研室
摘要:
关键词 :环境污染;砷;健康危害;风险评估
Enhancing risk assessment of environmental arsenic pollution on human health
ZhangAihua,WangDapeng     
Key Laboratory of Environmental Pollution Monitoring and Disease Control, Ministry of Education/Department of Toxicology, Guizhou Medical University, Guiyang 550025, China
Corresponding author: Zhang Aihua, Email: aihuagzykd@163.com
Abstract:
Key words :Environmental pollution;Arsenic;Health hazard;Risk assessment
全文

环境健康风险评估是处理各类环境污染引起的健康危害事件,制定公共卫生相关政策、法规与标准,进而采取可行的健康干预措施,并与媒体及公众进行风险交流,开展公众环境健康服务的必要工具和手段。环境健康风险评估的核心是在识别环境污染物健康危害的基础上,定量评估不同污染物暴露总量及其生物有效性,建立环境污染物暴露与健康危害效应的剂量-反应关系,同时控制风险评估中伴随的不确定性,最大程度减少风险管理的成本。早在20世纪30年代,国际上便开始环境健康风险评估研究,此阶段多采用毒物鉴定法进行环境污染物对健康影响的定性分析,随后于20世纪50年代提出了安全系数法,用于估算环境污染物人群暴露的可接受剂量,到80年代环境健康风险评估体系基本形成。1983年,美国国家科学院出版《美国联邦政府的风险评估:管理程序》,将其评估程序概括为危害识别、剂量-反应关系评估、暴露评估和风险特征分析,该科学体系至今已被包括我国在内的多个国家和组织采用。我国环境健康风险评估研究自20世纪90年代起步以来发展迅速,"十五"期间,国家环保总局组织开展了"环境污染对人体健康损害及补偿机制研究"科技攻关项目,重点针对环境污染对人群健康损害医学诊断标准、补偿机制与法律法规等进行研究。2007年,国家科技部将"环境污染健康风险评估与技术研究"列入"十一五"国家科技支撑计划重点项目。同年11月原卫生部等18个国家部委联合发布《国家环境与健康行动计划(2007—2015年)》,明确将"环境健康影响评价与风险评估"作为重要行动策略之一。此外,国家环保部亦持续将"开展环境与健康暴露评价、风险评估研究"列入"十二五""十三五"环境与健康工作规划重点推进任务。

一、环境砷污染健康风险评估的研究现状  砷是自然环境中普遍存在的一种类金属环境毒物,其在特定的条件下可在土壤、岩石、煤炭、食物、地表水和地下水中发生富集。砷进入环境的途径主要有两条:一是自然的生物地球化学循环过程,包括雨水侵蚀岩石、微生物砷化合物代谢、火山爆发和森林燃烧等形式。二是人类活动,包括矿产的开采冶炼,含砷农药、杀虫剂、防腐剂等的使用以及饲料添加剂、制药、半导体和电子等工业生产中的使用等。目前,全球约有近亿人生活在高砷环境中,长期自饮用水、室内煤烟及其烘烤食物等暴露过量的砷而导致的饮水型和/或燃煤型慢性砷中毒是严重影响人类健康的全球性公共卫生问题[1,2]。同时,无机砷还是国际癌症研究机构(International Agency for Research on Cancer,IARC)最早确认的人类致癌物,长期暴露与多种癌症的发生发展密切相关[3]。此外,全球范围内尚有数亿人群长期暴露于各类低砷环境中,而近年来研究显示,低砷暴露对机体的远期健康危害亦不容忽视。因此,开展环境砷污染健康风险评估研究对砷暴露健康危害的有效控制尤为重要。目前国内外研究人员针对环境砷污染已开展了一些健康风险评估研究,并取得一定进展。

(一)环境砷污染危害识别  环境砷污染由于暴露途径、暴露浓度、暴露时间等的不同而出现十分复杂的健康效应,国内外人群流行病学及整体动物研究均显示,长期砷暴露除可导致典型皮肤病变以外,还可引起消化系统、神经系统、泌尿系统、生殖系统、心血管系统、免疫系统等全身多器官、多系统损害[4,5,6,7]。此外,无机砷作为IARC确定的人类致癌物,已有充分证据表明其暴露可引起皮肤癌、肺癌和膀胱癌,另与肝癌、前列腺癌、肾癌等存在显著正相关关系[3]

(二)环境砷污染剂量-反应关系评估  在砷暴露剂量-反应关系研究方面,研究证实即使饮水砷浓度控制在最大污染水平(maximum contamination level,MCL)50 μg/L以下,长期暴露人群依然存在较高的砷致癌风险。因此,目前WHO与美国、日本、欧盟一些组织与国家均将饮水砷卫生标准从50 μg/L下调至10 μg/L。我国目前则结合国情分阶段进行,当前修订颁布的砷卫生标准城市集中供水为10 μg/L,农村分散供水仍为50 μg/L[8]。目前,究竟砷暴露多高浓度、接触多长时间或伴随何种条件以及受哪些因素影响才能引起机体发病,依然是国内外学者研究的焦点。因此迫切需要对低剂量(0~50 μg/L)砷暴露与健康效应的关系进行研究。既往研究多采用无阈线性外推模式来评定砷暴露的剂量-反应关系,即假定砷从零剂量开始便可能对机体产生影响,而该模式目前尚存在一定争议。有证据表明,砷暴露对健康的影响并非按无阈线性模式变化,而是有可能遵循有阈或非线性剂量-反应模式。砷暴露剂量-反应模式的争议体现出当前环境砷污染健康风险评估过程中关键数据的缺乏,亦为今后的研究导引了方向。目前,包括我国在内的世界各国学者都在关注并致力于相关方面研究。

(三)环境砷污染暴露评估  目前,对不同介质(水体、大气和燃煤等)中的砷暴露评估已有一些报道,尤其近年来数学模型模拟和剂量重建等方法的进展使得砷暴露评估的科学性有了大幅度提升。如Mann等[9]率先构建了仓鼠和家兔的无机砷暴露生理药代动力学(physiologically based pharmacokinetic, PBPK)评估模型,通过该模型得到了五价砷、三价砷、一甲基砷酸(monomethylarsonous acid, MMA)和二甲基砷酸(dimethylarsinic acid, DMA)四种代谢产物在组织和尿液中的分布水平。另通过该模型结合组织、器官对砷的亲和度设置了肺脏、皮肤、肝脏、肾脏、其他组织器官五个隔室,并通过体重换算得到相应生理参数。当机体某些生理参数(如组织吸收率、代谢速率、亲和度等)缺乏时,可通过PBPK模型拟合进行估计,可较准确地预测砷代谢产物的排泄速率。随后其又对模型中的体重、吸收率和代谢速率等参数进行了校正并外推到人群,发现该模型对上述四种代谢产物在人体内吸收、分布、代谢和排泄拟合效果良好[10]。EI-Masri和Kenyon[11]在人体中构建了PBPK模型,并用于推断经口摄入无机砷后,组织、尿液中砷及其代谢产物的浓度。该模型包括无机砷(三价砷、五价砷等)和其代谢产物(MMA、DMA等)两个亚模型,每个亚模型均采用流量极限隔室的方法来构建。模型中的组织、器官选定依据基于砷化物的理化性质、暴露途径、靶组织和代谢位点,能够更为客观地对人体砷暴露水平进行估计。
        在人体砷暴露量估算方面,美国环保署(EPA)给出的经口砷暴露参考剂量(reference dose, RfD)为0.000 3 mg·kg-1·d-1,相当于70 kg体重的个体每天饮用2 L含砷0.01 mg/L水所摄入的砷总量[12]。该参考剂量的提出是基于中国台湾砷暴露地区人群研究的结果,该研究显示暴露于饮水砷含量0.17 mg/L的人群皮肤病变及心血管疾病的发生风险明显高于暴露于0.009 mg/L饮水砷的人群。进一步根据当地人群生活习惯、砷暴露浓度、暴露频率等因素而推算出的未观察到有害作用水平(no-observed adverse effect level, NOAEL)和观察到有害作用最低水平(lowest observed adverse effect level, LOAEL)分别为0.000 8和0.014 mg·kg-1·d-1。因此,在具体推算RfD时,美国EPA综合考虑各种不确定因素,最终以3为不确定系数获得0.000 3 mg·kg-1·d-1的经口砷暴露RfD。目前国内外尚无明确的经呼吸道砷暴露参考浓度(reference concentration, RfC)[13]

(四)环境砷污染风险特征分析  目前有关砷化物暴露健康风险特征分析资料主要来自于美国EPA。在经口暴露无机砷化合物方面,美国EPA根据中国台湾饮水砷污染地区大样本人群队列研究结果推断出1.5 mg·kg-1·d-1砷暴露量与皮肤癌发生风险的癌症斜率因子(cancer slope factors, CSF),得到每0.02 μg/L饮水砷暴露的癌症发生风险概率为百万分之一;在经呼吸道暴露无机砷方面,EPA给出的结果为每0.000 2 μg/m3空气砷暴露的癌症发生风险概率为百万分之一。每日耐受摄入量(daily tolerable intake TDI)是指一种化学物长期暴露或终生暴露而不引起健康损害效应的最高剂量,美国国家公共卫生和环境研究所研究人员通过大量实验得到长期经口或经呼吸道暴露无机砷的TDI分别为1.0 μg·kg-1·d-1和1.0 μg/m3[14]
        有机砷化合物暴露方面,美国EPA农药项目组基于MMA暴露后大鼠体重变化、食物消耗、胃肠道病理组织学及甲状腺功能改变等指标,得到长期MMA暴露的RfD为0.03 mg·kg-1·d-1;基于大鼠膀胱上皮组织增殖能力改变得到长期DMA暴露的RfD为0.014 mg·kg-1·d-1 [15]。在有机砷暴露癌症风险特征分析方面,美国EPA农药项目组经过多项测定认为"未见明显证据证明MMA暴露具有致癌性,DMA在不导致细胞增殖的剂量下不具有致癌性";而随后IARC 2009年的报道则将MMA和DMA认定为"具有潜在致癌风险的化学物"[16]

二、环境砷污染健康风险评估面临的机遇和挑战  

(一)当前环境砷污染健康风险评估面临前所未有的机遇  尽管目前环境砷污染健康风险评估已经开展了系列研究并取得一定成绩,但有限的研究多局限于能够获得砷暴露对人群具体损害结局(如组织器官功能改变、疾病等)的风险评估,而不同水平砷暴露对机体分子层面的改变或远期健康效应等方面的风险评估研究十分匮乏。随着现代科学技术的发展,一些新兴的检测技术和风险评估策略为砷污染环境健康风险评估研究提供了前所未有的机遇。如美国国家研究委员会(National Research Council,NRC)于2007年提出了具有划时代意义的"21世纪毒性测试愿景和战略"[17,18],呼吁新时代的健康风险评估体系应转向以"毒性通路"为基础的毒性效应研究,即由传统的以整体动物为基础的研究体系转向以人源细胞(系)或其组分基础上的体外测试体系进行健康风险评估。该体系的提出为当前砷中毒机制研究诸多成果转化应用于砷暴露健康风险评估提供了新的思路;此外,随着互联网技术的不断发展和完善,人类已进入"大数据"时代,传统的描述/机制毒理学研究亦逐步向计算/预测毒理学转变。基于大数据的环境健康风险评估体系可实时、系统地对环境有害因素与人群健康损害效应数据进行收集、分析和整合,已成为当前环境健康风险评估研究的风向标,亦为环境砷污染健康风险评估提供了新的策略[19]

(二)环境砷污染健康风险评估亦面临诸多挑战  砷因其自身的特殊性,尚存在诸多问题悬而未决,如无机砷被列为人类Ⅰ类致癌物而在动物体内无法成功复制致癌模型;高砷暴露与机体多器官损害关系明确但长期低砷暴露对健康的远期效应尚未完全明确等。因此,在环境砷污染健康风险评估方面,无论是传统评估体系还是新兴评估体系在其实施过程中均面临不同程度的挑战。

1.如何应对环境砷污染健康风险评估过程中的变异性和不确定性:  风险评估过程中存在大量不准确性,并贯穿于风险评估的各个阶段。在目前已有的砷暴露健康风险评估研究中亦存在诸多变异性和不确定性,如由于遗传学、代谢、健康状况以及性别等的个体差异,机体对无机砷暴露的易感性呈现多样化。尽管通过不同的统计模型计算进行风险评估可提供一些影响评估模型的线索,但目前尚缺乏对人群砷暴露健康风险评估变异性方面进行量化的报道;在多数砷暴露人群流行病学研究中,个体砷暴露的生物学标志尚未得到广泛使用,因此对于饮水或食物砷暴露,需估算获得饮用水或食物的每日消耗量及其来源才能对其进行风险评估,而这些假设往往会增加风险评估的不确定性。此外,不同人群间砷摄入量的不同、砷代谢差异等带来的变异性和不确定性亦影响砷暴露人群的健康风险评估及其外推。因此,目前在完善砷暴露健康风险评估体系的同时更应充分重视并采取有效措施来最大程度的减少评估过程中伴随的诸多变异性和不确定性。

2.如何将砷毒作用机制研究成果转化应用于环境砷污染健康风险评估:  近年来国内外研究人员采用体外细胞实验、体内砷中毒动物模型对其毒性机制进行了研究,获得了较多成果。更具特色的是,研究人员充分利用我国及孟加拉国、印度等典型砷暴露人群资源,从不同层次和途径系统探讨了砷毒作用机制,并形成了一些假说和观点。如砷致氧化应激学说,引起遗传损伤和基因表达改变,砷致表观遗传改变及免疫抑制等[2]。本期重点号亦刊出了一些环境砷污染[20,21]、重金属污染[22]致病机制及砷形态分析方法[23]等相关研究。尽管如此,这些研究反映出的问题尚不能完全解释其致病机制,且目前多数研究仍集中在单一模式且主要关注结局明确的健康损害效应终点(如致畸、致癌、死亡等),缺乏基于毒性通路和起始/关键分子事件的风险特征分析方法和手段。此外,目前仅有极有限的机制研究成果可供砷暴露健康风险评估及风险管理参考应用。因此,希望本重点号的刊出,能够引起国内外专家同行对环境砷污染健康风险评估的重视,进一步加强毒性通路和起始/关键分子事件的风险特征研究,推进砷毒作用机制研究成果转化应用于其健康风险评估。这不仅是当前解决环境砷污染健康风险问题及科学管理的迫切需要,更是广大科研人员责无旁贷的任务。

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