中华预防医学杂志    2018年10期 辅助生殖双胎妊娠自然减胎相关因素分析    PDF     文章点击量:67    
中华预防医学杂志2018年10期
中华医学会主办。
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华东旭 刘丰 刁飞扬 凌秀凤 谭季春 胡志斌 杜江波
HuaDongxu,LiuFeng,DiaoFeiyang,LingXiufeng,TanJichun,HuZhibin,DuJiangbo
辅助生殖双胎妊娠自然减胎相关因素分析
Analysis on factors related to spontaneous reduction in twin pregnancy following assisted reproductive technology
中华预防医学杂志, 2018,52(10)
http://dx.doi.org/10.3760/cma.j.issn.0253-9624.2018.10.012

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投稿日期: 2018-05-29
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辅助生殖双胎妊娠自然减胎相关因素分析
华东旭 刘丰 刁飞扬 凌秀凤 谭季春 胡志斌 杜江波     
华东旭 211166 南京医科大学公共卫生学院
刘丰 211166 南京医科大学公共卫生学院
刁飞扬 211166 南京医科大学生殖医学国家重点实验室;211166 南京医科大学第一附属医院临床生殖医学中心
凌秀凤 211166 南京医科大学生殖医学国家重点实验室;南京市妇产医院辅助生殖医学中心
谭季春 中国医科大学附属盛京医院生殖医学中心
胡志斌 211166 南京医科大学公共卫生学院;211166 南京医科大学生殖医学国家重点实验室
杜江波 211166 南京医科大学公共卫生学院;211166 南京医科大学生殖医学国家重点实验室
摘要: 目的  探索辅助生殖双胎妊娠发生自然减胎的相关因素。方法  选取2013年1月至2016年12月在南京医科大学第一附属医院、南京市妇产医院和中国医科大学附属盛京医院辅助生殖中心实施体外受精-胚胎移植或单精子卵胞浆内注射的2 848例患者,从辅助生殖管理系统获取研究对象的基本特征、相关临床检测指标、辅助生殖治疗因素和妊娠结局。按照妊娠结局将自然减胎者作为病例组(686例),正常双胎分娩者作为对照组(2 162名),对两组孕妇特征进行比较,采用多因素非条件logistic回归模型分析自然减胎的相关因素。结果  病例组和对照组年龄分别为(30.6±4.3)和(30.2±4.0)岁。调整男方不育因素后,与人绒毛膜促性腺激素注射日的促黄体生成素水平<1.43 IU/L者相比,2.59~5.10 IU/L者发生自然减胎风险的OR(95%CI)值为1.62(1.08~2.42);与移植胚胎数为1者相比,移植胚胎数为3者发生自然减胎风险的OR(95%CI)值为0.23(0.07~0.74);与移植胚胎类型为卵裂期者相比,囊胚期者发生自然减胎风险的OR(95%CI)值为0.42(0.27~0.67)。结论  人绒毛膜促性腺激素注射日的促黄体生成素水平、移植胚胎数量和类型是辅助生殖双胎妊娠自然减胎的相关因素。
关键词 :受精,体外;胚胎移植;自然减胎;相关因素
Analysis on factors related to spontaneous reduction in twin pregnancy following assisted reproductive technology
HuaDongxu,LiuFeng,DiaoFeiyang,LingXiufeng,TanJichun,HuZhibin,DuJiangbo     
School of Public Health, Nanjing Medical University, Nanjing 211166, China
Corresponding author: Du Jiangbo, Email: dujiangbo@njmu.edu.cn
Abstract:Objective  To explorer factors related to spontaneous reduction in twin pregnancy following assisted reproductive technology.Methods  2 848 twin pregnant women with treatment of vitro fertilization-embryo transfer (IVF-ET) or intra cytoplasmic sperm injection (ICSI) cycles were enrolled at Assisted Reproductive Centre of the First Affiliated Hospital of Nanjing Medical University, Nanjing Maternity Hospital and Shengjing Hospital of China Medical University from January 2013 to December 2016 respectively. Basic features of subjects, relevant clinical indicators, factors of assisted reproductive therapy and pregnancy outcome were collected from clinical assisted reproductive technology management system. According to the pregnancy outcome, the subjects with spontaneous reduction were classified as case group (n=686), and those with normal twin birth were classified as control group (n=2 162). The features of subjects in the two groups were compared. Non-conditional logistics regression model was used to analyze the related factors of the occurrence of spontaneous reduction.Results  The age of case group and control group were (30.6±4.3) and (30.2±4.0) years old respectively. After the adjustment of male sterile factor, compared to the subjects with luteinizing hormone level on the day of human chorionic gonadotropin administration (HCG) <1.43 IU/L, OR (95%CI) of the subjects with value at 2.59-5.10 IU/L was1.62 (1.08-2.42).Compared to the subjects with number of transferred embryo as 1, OR (95%CI) of the subjects with value as 3 was 0.23 (0.07-0.74). Compared to the subjects with stage of transferred embryo as cleavage stage, OR (95%CI) of the subjects with blastula stage was 0.42 (0.27-0.67).Conclusion  Luteinizing hormone level on day of HCG, number and stage of embryo transfer are related factors to spontaneous reduction in twin pregnancy following assisted reproductive technology.
Key words :Fertilization in vitro;Embryo transfer;Spontaneous reduction;Related factors
全文

辅助生殖技术的快速普及使得在该治疗中出现的异常事件受到关注[1]。体外受精-胚胎移植(in vitro fertilization-embryo transfer, IVF-ET)和单精子卵胞浆内注射(intra cytoplasmic sperm injection, ICSI)是目前应用最广泛的辅助生殖技术。为确保治疗成功,一次胚胎移植通常移植2个或更多胚胎,因此多胎妊娠是辅助生殖的最常见合并症[2,3,4]。自然减胎是指在多胎妊娠过程中早期胚胎未能继续发育,最终分娩出胎儿数量小于妊娠早期胚胎数量[5]。辅助生殖治疗的自然减胎发生率约为30%,自然减胎可能增加新生儿脑瘫、早产和极低出生体重的风险,但其相关因素尚不明确[6,7]。本研究收集并分析了2013—2016年间3家医院辅助生殖治疗中心诊疗数据,探讨辅助生殖双胎妊娠自然减胎的相关因素。

对象与方法  

1.对象:  选取2013年1月至2016年12月在南京医科大学第一附属医院、南京医科大学附属南京市妇产医院和中国医科大学附属盛京医院辅助生殖中心接受IVF-ET和ICSI治疗的2 848例患者为研究对象,纳入标准:(1)自体移植周期;(2)周期结局为临床妊娠且孕囊数为2。排除标准:(1)选择性人工减胎;(2)自然流产;(3)活产信息不明;(4)本周期治疗中进行了胚胎植入前遗传学筛查、胚胎植入前基因诊断或未成熟卵体外成熟培养;(5)移植的多个胚胎体外培养时间不等;(6)受精卵移植;(7)子宫异常;(8)染色体核型异常。按照妊娠结局将自然减胎者作为病例组(686例),正常双胎分娩者作为对照组(2 162名)。本研究得到了南京医科大学伦理审查委员会的批准[批号:(2016)311],所有研究对象均签订了知情同意书。

2.资料的收集:  从生殖中心辅助生殖管理系统获取:(1)基本特征:年龄、体质、不孕年限和不孕原因等;(2)相关临床检测指标:基础促卵泡激素、雌二醇和促黄体生成素水平;(3)辅助生殖治疗因素:获卵总数、移植周期类型、移植胚胎类型、移植胚胎数、治疗方案、受精方式、促性腺激素总剂量和人绒毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin administration,HCG)注射日的相关临床指标(包括雌二醇、孕酮和促黄体生成素水平、子宫内膜厚度及类型等);(4)妊娠结局。

3.质量控制:  本研究采用全程质量控制策略。(1)变量选择:查阅国内外有关辅助生殖自然减胎的文献,评估本研究设计的创新性和合理性。(2)信息导出:在医院信息科技术人员的指导和协助下,依照变量摘录表,依次选入所需信息,3家医院采取统一标准选择变量。对导出的数据库进行重新编码,确保每条记录均有唯一的识别号。(3)信息补充:对缺失变量通过查找纸质病案补充完整。

4.统计学分析:  由生殖中心辅助生殖管理系统导出数据,采用Epidata 3.1对纸质病案资料进行双录入,采用SPSS 22.0对数据进行描述和分析。孕妇年龄、促性腺激素总剂量、获卵总数、HCG注射日的雌二醇、孕酮和促黄体生成素水平及子宫内膜厚度均为正态分布,以±s表示,采用Student's t检验比较组间差异;不孕年限、基础促卵泡激素、雌二醇和促黄体生成素水平为偏态分布,以M(P25~P75)表示,采用Mann-Whitney U检验比较组间差异;采用χ2检验比较两组孕妇的BMI、不孕类型、不孕因素、移植胚胎数、移植周期类型、治疗方案、受精方式、移植胚胎类型和HCG注射日的子宫内膜类型分布差异。采用多因素非条件logistic回归模型分析辅助生殖治疗相关因素与自然减胎的关系。所有的统计学检验均为双侧检验,检验水准α=0.05。

结果  

1.病例组与对照组的基本特征比较:  病例组和对照组的年龄分别为(30.6±4.3)和(30.2±4.0)岁,差异无统计学意义(P>0.05)。病例组中男方不育因素的比例(16.5%)低于对照组(20.1%)(P<0.05)。病例组和对照组的体质、原发不孕、输卵管病变、排卵障碍和子宫内膜异位症等差异无统计学意义,不孕年限、基础促卵泡激素、雌二醇和促黄体生成素水平等差异亦无统计学意义(P值均>0.05)(表1)。

表1自然减胎病例组与对照组年龄、BMI及相关不孕指标比较[n(%)]

2.病例组与对照组的辅助生殖治疗因素比较:  病例组促性腺激素总剂量和HCG注射日的雌二醇水平均低于对照组(P值均<0.05),HCG注射日的黄体生成素水平高于对照组(P<0.05)。两组的移植胚胎数差异有统计学意义(P=0.001)。病例组中移植卵裂期胚胎的比例高于对照组(P<0.001)。HCG注射日的子宫内膜类型在病例组以A型为主,对照组以B型为主,差异有统计学意义(P<0.001)(表2)。

表2自然减胎病例组与对照组辅助生殖治疗相关指标比较[n(%)]

3.自然减胎相关因素的logistic回归模型分析:  调整男方不育因素后,与HCG注射日的促黄体生成素水平<1.43 IU/L者相比,2.59~5.10 IU/L者发生自然减胎的OR(95%CI)为1.62(1.08~2.42);与移植胚胎数为1者相比,移植胚胎数为3者发生自然减胎的OR(95%CI)为0.23(0.07~0.74);与移植胚胎类型为卵裂期者相比,囊胚期者发生自然减胎的OR(95%CI)为0.42(0.27~0.67)。详见表3

表3辅助生殖双胎妊娠自然减胎相关因素的logistic回归模型分析

讨论  本研究发现HCG注射日的促黄体生成素水平为2.59~5.10 IU/L(以<1.43 IU/L为参照)与自然减胎相关。既往研究表明基础促黄体生成素分泌过多是流产的危险因素之一[8]。较高的卵泡期促黄体生成素水平会增加自然受孕[9]或辅助受孕后流产风险[10]。反复流产妇女尿液中促黄体生成素亦过高[11]。促黄体生成激素对于卵子成熟调控有重要影响[12],卵泡期促黄体生成激素持续处于高水平,将导致卵母细胞异常老化,进而导致移植后流产更易发生[13]。因此,较高的促黄体生成激素水平可能通过类似流产的机制增加自然减胎发生风险。移植胚胎数与自然减胎相关;此外,与卵裂期的胚胎移植相比,囊胚移植显著降低自然减胎发生率。
        本研究发现移植胚胎数为3(以1为参照)和移植胚胎类型为囊胚期(以卵裂期为参照)与自然减胎相关。既有研究认为移植胚胎数是自然减胎的独立预测因子,即移植胚胎数量越多,发生自然减胎的风险越高[7]。本研究只纳入了孕囊数为2个的双胎妊娠患者,即移植3个胚胎者进入本研究时,已经发生过一个胚胎着床失败或停育,此时再次发生自然减胎的概率可能会下降。此发现对于进一步加深胚胎移植数量与自然减胎风险之间关系的理解有重要参考意义。在辅助生殖囊胚培养过程中,发育潜能差及染色体异常的卵裂期胚胎发育将停滞,囊胚培养也使胚胎与女性生殖道的发育更同步,更符合生殖生理的自然环境[14]。与相同数量的卵裂期胚胎移植相比,囊胚移植增加了临床妊娠率和活产率,降低了妊娠早期流产率[15]。Wang和Sun[15]、Oron等[16]的研究也表明,囊胚移植可以提高持续妊娠率,即囊胚期移植发生自然减胎的可能性低于卵裂期胚胎移植。
        本研究在中国人群中探讨了辅助生殖双胎妊娠自然减胎的相关因素,发现HCG注射日促黄体生成素水平在一定范围内的升高与之呈正相关,囊胚期进行胚胎移植与之呈负相关,同时也验证了胚胎移植数量与之呈负相关,为临床医生和接受辅助生殖助孕治疗的患者具体临床决策提供依据。本研究为回顾性研究且仅有来自3个医疗机构的数据,需要进一步开展多中心研究及前瞻性研究对结论进行深入验证。

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