中华预防医学杂志    2018年10期 肠球菌耐药机制与食源性传播研究进展    PDF     文章点击量:67    
中华预防医学杂志2018年10期
中华医学会主办。
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彭子欣 徐进
PengZixin,XuJin
肠球菌耐药机制与食源性传播研究进展
Research progress on the drug-resistant mechanism and foodborne transmission of Enterococcus species
中华预防医学杂志, 2018,52(10)
http://dx.doi.org/10.3760/cma.j.issn.0253-9624.2018.10.019

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投稿日期: 2017-12-05
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肠球菌耐药机制与食源性传播研究进展
彭子欣 徐进     
彭子欣 100021 北京,国家食品安全风险评估中心 卫生部食品安全风险评估重点实验室
徐进 100021 北京,国家食品安全风险评估中心 卫生部食品安全风险评估重点实验室
摘要: 肠球菌是社区和医院获得性感染的重要病原菌。目前,肠球菌耐药性日益加重,造成临床治疗肠球菌感染的用药选项在不断减少,给人群健康带来了严重危害。更值得注意的是,肠球菌是食物链中耐药基因的"存储池",可以将耐药基因传递给其他细菌,给食品安全和人群健康带来严重风险。本文综述了肠球菌的致病性、耐药性、耐药机制、食源性肠球菌耐药性在人畜间传播的最新研究进展,展望了控制和降低食源性肠球菌耐药性的措施。
关键词 :肠球菌属;抗药性;动物性食品
Research progress on the drug-resistant mechanism and foodborne transmission of Enterococcus species
PengZixin,XuJin     
Key Laboratory of Food Safety Risk Assessment of Ministry of Health, China National Center for Food Safety Risk Assessment, Beijing 100021, China
Corresponding author: Xu Jin, Email: xujin@cfsa.net.cn
Abstract:Enterococcus species are important opportunistic pathogens that are associated with nosocomial-and community-invasive infections. Currently, drug-resistant enterococcal isolates are challenging nosocomial Enterococci species with limited antimicrobial therapeutic options being available to treat these infections. Moreover, the ability of enterococci to act as reservoirs of antibiotic resistance genes within the food chain poses an important food safety risk. In this paper, we reviewed the new development of the pathogenicity and drug-resistance and its mechanism of Enterococcus species, and also drug-resistance of foodborne Enterococcus species spreading in human and livestock. And then, we proposed the ways to control and decrease the drug-resistance of foodborne Enterococcus species.
Key words :Enterococcus;Drug resistance;Animal food
全文

肠球菌是社区和医院获得性感染的重要病原菌。已有研究表明在养殖业中广泛使用抗生素会增加动物性食品中肠球菌的耐药性。目前,肠球菌耐药性日益加重,造成临床治疗肠球菌感染的用药选项在不断减少,给人群健康带来了严重危害。更值得注意的是,肠球菌是食物链中耐药基因的"存储池",可以将耐药基因传递给其他细菌,给食品安全和人群健康带来严重风险。本文综述了肠球菌耐药性产生和食源性传播方式及特征的最新研究进展。

一、肠球菌的致病性和耐药性  肠球菌是临床感染的重要病原菌之一,可以引起心内膜炎、败血症、盆腔炎、新生儿感染和尿道炎等多种疾病[1]。致病性肠球菌可分泌Cyl、GelE、AS protein、Esp、Ace等十几种毒力因子,近年来肠球菌感染导致的疾病发生率和死亡率明显升高[2]。更为严重的是,由于肠球菌对抗生素的耐药性,导致许多临床常用抗菌药物在治疗肠球菌感染时失败,造成疾病绵延不愈,甚至患者死亡[3]
        肠球菌具有复杂的耐药机制:(1)肠球菌细胞壁坚厚,因此对许多抗生素,比如克林霉素、头孢类抗生素和氨基糖苷类抗生素,具有固有耐药性[4];(2)基因突变而对抗生素产生耐药性;(3)肠球菌的基因组具有较强"可塑性",这使得肠球菌可以通过转座子和质粒接合(如pheromone-responsive plasmid)等方式从其他细菌获得耐药基因(如万古霉素耐药基因)[4]。更为严重的是,肠球菌可以作为耐药基因的储存库和传播机,向其他细菌转移耐药基因,是社区感染的重要"帮凶"。因此,研究肠球菌耐药性产生的原因和传播途径,对于耐药株的追踪、溯源、预警和控制具有重要意义,也是多方亟待解决的瓶颈问题。

二、肠球菌耐药机制  食品是人类暴露肠球菌的主要载体,而随着全球范围内人类消费动物蛋白量的急剧增加,现代养殖业越来越多的使用抗生素预防和治疗动物疾病,促进动物生长,但这也导致细菌在选择压力下更易获得抗生素耐药性,是细菌耐药性产生的主要原因[5]。我国养殖业使用抗生素类药物存在着用药种类多、用药量大、使用规范性差等特点,这造成我国食源性致病菌存在着耐药率高,多重耐药现象严重,出现并流行一些新耐药基因或耐药基因变异体,且存在着耐药机制尚不明确的耐药菌株。

(一)β-内酰胺类抗生素  20世纪80年代早期发现了β-内酰胺类抗生素耐药粪肠球菌,但长期以来,此类耐药肠球菌一直较少发现。β-内酰胺类抗生素通过抑制青霉素结合蛋白(penicillin binding proteins,PBPs)的转肽酶活性,破坏细菌细胞壁的合成而杀死细菌,青霉素和氨苄西林是最有效的抑制肠球菌的β-内酰胺类抗生素。由于青霉素和氨苄西林耐药肠球菌中低亲和性PBPs(如PBP5蛋白)的表达,导致肠球菌对青霉素和氨苄西林耐药。另外,一些多重耐药屎肠球菌对氨苄西林具有高浓度耐药(MIC≥64 μg/ml)的表型,而氨苄西林耐药粪肠球菌却较为少见[3]
        肠球菌的高浓度氨苄西林耐药机制可能和pbp5基因的突变相关,这一突变基因编码的PBP5蛋白对β-内酰胺类抗生素的亲和性较低[6]。尽管PBP5蛋白上的一些突变和耐药性的关系还不清楚,但是某些氨基酸的突变(比如:M485A和Ser466的插入突变)和抗性表型的产生直接相关[7]。氨苄西林敏感菌(pbp5-S)和氨苄西林耐药菌(pbp5-R)大约有5%的氨基酸有差异,但是至今还没有发现哪些突变和氨苄西林耐药稳定相关[8,9]

(二)糖肽类抗生素  糖肽类抗生素可以结合于肽聚糖前体末端的D-Ala-D-Ala上,通过阻止肽聚糖交联、抑制细胞壁合成而造成细菌死亡。万古霉素从1958年开始第一次用于临床治疗,近60年来一直作为治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicillin-resistant Staphylococcus aureus,MRSA)感染的一线用药[10]。然而自1986年万古霉素耐药肠球菌(vancomycin-resistant enterococcus,VRE)在欧洲社区感染菌中首次被发现后,VRE在美国的检出率稳步上升,目前已变成肠球菌临床感染治疗的最大挑战。VRE有明显的种间差异,大多数万古霉素耐药株是屎肠球菌[11]
        VRE从环境微生物中获得万古霉素抗性基因van。最常见的van基因是vanA,常由位于质粒上的Tn3家族转座子(Tn1546)介导。另外,8个van基因(vanBCDEGLMN)在肠球菌中编码的肽链可修饰破坏"正常"的D-Ala-D-Ala末端。最常见的情况是,D-Ala-D-Ala被D-Ala-D-lactate代替,造成万古霉素对靶位点的亲和性降低约1 000倍。D-Ala-D-Ala也可被D-Ala-D-serine代替,降低万古霉素对靶位点的亲和性(产生低水平耐药,MIC 4~32 μg/ml)。一般来说,van操纵子含有3类基因:(1)两组分调控系统精确调控抗性基因的表达;(2)参与合成D-乳糖和D-丝氨酸的基因;(3)编码二肽酶活性和羧肽酶活性的蛋白,可参与破坏正常的肽聚糖前体末端D-Ala-D-Ala[12]。这三类基因共同起作用,导致了肠球菌对万古霉素产生耐药性。

(三)唑烷酮类抗生素  利奈唑胺和泰地唑利是两种常用的治疗革兰阳性菌感染的唑烷酮类抗生素。这两种抗生素都可以和细菌的50S核糖体亚基的A位点作用,抑制蛋白质的合成,造成细菌死亡。恶唑烷酮类抗生素的耐药机制包括:(1)编码23S rRNA(rRNA)基因的突变;(2)L3/L4核糖体蛋白的改变;(3)由甲基化酶Cfr使23S rRNA甲基化。其中,23S rRNA的V区中心环的突变是最常见的利奈唑胺耐药机制,临床肠球菌耐药株中G2576T发生突变的频率最高。更严重的是,由于细菌中有多个拷贝的23S rRNA基因,其中几个拷贝的突变积累可以增加细菌对利奈唑胺的耐药性[13]。核糖体蛋白L3和L4的氨基酸突变也可以造成细菌对利奈唑胺产生耐药性。在48株LNZ-R粪肠球菌和121株LNZ-R屎肠球菌中23S rRNA基因的突变分别占73%和88%[14],而只有3株屎肠球菌携带L3/L4核糖体蛋白的突变。尽管Cfr耐药菌在肠球菌临床株中有发现,但其数量极少[15]

(四)达托霉素(daptomycin,DAP)  DAP是从玫瑰孢链霉菌发酵液中提取的一种环脂肽类抗生素,其结构和功能与动物先天免疫系统产生的阳离子抗菌肽类似[16]。DAP在临床上主要用于复杂性皮肤和软组织感染、菌血症和心内膜炎等疾病的治疗,是治疗耐药革兰阳性菌感染的新药[17]。DAP具有独特的杀菌机制,不易产生耐药问题,其对临床高致病性耐药菌,如VRE、MRSA、万古霉素中介金黄色葡萄球菌(vancomycin-intermediate S. aureus,VISA)和耐青霉素肺炎链球菌(penicillin-resistant Streptococcus pneumoniae,PRSP)等,具有快速杀菌活性,被称为临床抵御革兰阳性耐药菌感染的"最后一道防线"[17,18,19,20,21]。然而,近年来国内外已在临床病例体内发现DAP耐药菌(DAP-R),甚至在市售鸡肉中发现了DAP-R金黄色葡萄球菌污染[22,23,24,25,26]
        肠球菌对DAP耐药的产生机制存在"转移"和"排斥"两种假说[27]。"转移"是指双磷脂酰甘油(cardiolipin,CL)合成酶微区在细菌细胞膜上的重排布,使DAP分子在细胞膜上的隔膜结合靶点位置发生了改变,导致DAP和细胞膜的非有效结合,最终降低了细菌对DAP的敏感性,这一机制目前仅发现于粪肠球菌。"排斥"机制发现于屎肠球菌,是指细菌细胞膜所带净正电荷数增加,使细胞膜对DAP分子产生静电排斥作用,导致细菌对DAP的耐药性增强。和敏感株相比,DAP-R的细胞表型常发生细胞隔膜异常定位、细胞壁增厚、细胞膜表面净正电荷数增加、细胞膜硬度和流动性改变、细胞膜和DAP结合能力下降等变化[28]
        细胞被膜表型的变化可能与耐药株基因突变有关。近期研究发现,和DAP-R相关的基因有:(1)细菌细胞被膜压力反应调节相关三组分调控系统liaFSRvraTSR[29]。(2)细菌细胞壁合成和动态平衡相关两组分调控系统yycFGHIJ[30]。(3)细胞膜磷酸酯代谢相关CL合成酶基因cls[31]。(4)双功能酶编码基因mprF[32]。(5)其他相关基因:细胞形态决定基因mreB、甘油磷酸二酯酶酶基因gdpG等基因突变,都可能和DAP耐药产生相关[27]
        达托霉素耐药产生机制多样且复杂,在已发现的达托霉素耐药菌株中,有单一基因突变株,也有多基因协同突变株,甚至有的耐药株中没有发现上述基因的突变,提示达托霉素耐药产生相关基因具有多样性,目前对其研究还待深入[30]。由于其独特的杀菌作用机制,目前尚未发现达托霉素与其他抗生素有交叉耐药现象。

三、食源性耐药肠球菌在人畜间的传播  食源性致病菌耐药性日益加重,而养殖场是耐药菌/耐药基因产生的主要场所。现有研究表明,食源性耐药致病菌/耐药基因可沿着"养殖动物-环境-食品-人群"链条传播,对人类健康造成威胁。
        美国疾病预防控制中心推测,人类感染的耐药病原菌约有20%来源于动物或动物性食品。美国对禽源弯曲菌的耐药性进行了系统研究,发现养禽业使用恩诺沙星可引起弯曲菌喹诺酮类药物耐药,并导致人群弯曲菌感染喹诺酮类药物治疗失败的风险增高[33]。近年研究显示,欧洲7个国家(挪威、瑞典、丹麦、澳大利亚、瑞士、荷兰、比利时)畜用抗生素的使用量和畜禽源大肠杆菌耐药性的产生直接相关[34,35]。VRE在欧洲社区中的出现和在养殖业中使用另一种糖肽类抗生素-阿佛帕星有关,在阿佛帕星被禁止使用于动物养殖业后,欧洲VRE出现的频率开始降低[11]。2000—2002年丹麦生猪源高浓度庆大霉素耐药粪肠球菌的比例从2%增加到6%,与此对应的是,丹麦北部地区感染性心内膜炎中高浓度庆大霉素耐药粪肠球菌也增加了几乎相同的比例[36]。养殖业大量使用四环素作为动物促生长剂,造成了其抗性基因在人畜肠球菌间的快速传播[37];肠球菌携带的达托霉素耐药基因最初可能来源于土壤微生物,通过细菌转座子或质粒介导,将其转移到动物源肠球菌中,再经过食物链传递、粪口途径和人畜接触等几种途径,最终造成达托霉素耐药肠球菌迁移至人群[38]。这些事例说明动物性食品源耐药菌可以通过食物链传递至人群,这警示我们应密切关注动物性食品中耐药菌的污染水平和污染特征。
        耐药肠球菌可通过污染"生产-储存-运输-销售-消费"中的多个环节进入食品供应链条,进而传播给社区人群[39]。对肠球菌耐药性的监控数据显示,我国养殖场源肠球菌耐药性严重,而且耐药菌可通过动物屠宰和食品加工环节污染食品[40]。由于肠球菌对高盐和热加工等处理具有耐受性,因此易在食品中大量繁殖[39]。肠球菌污染引发的食物中毒事件在我国屡见不鲜,而且耐药肠球菌可延长疾病的治愈时间,造成疾病负担增加[41]。肠球菌携带的耐药基因可通过食物链传递给其他食源性致病菌(如金黄色葡萄球菌),是耐药基因的重要储存库,加剧耐药基因在致病菌间的传播[42,43]。肠球菌中一些菌种长期作为发酵剂和人畜肠道菌群调节剂用于饲料、食品和药品生产[44],如果这些工业用菌株获得耐药性,将加剧细菌耐药性的传播和危害。
        近年来研究发现,存在于环境和宿主(人和动物)体内的非抗生素杀菌物质,也会加速细菌抗生素耐药基因的传播,这些非抗生素杀菌物质包括养殖业中使用的动物生长促进剂(如铜、锌),以及食品加工过程中使用的消毒剂、防腐剂等。养殖和食品加工环境中杀菌物质的积累和扩散,如养殖场排放粪污造成的土壤和水体重金属污染,会导致环境中细菌在杀菌物质的压力下,重金属抗性基因和耐药基因发生交叉转移或共转移,促进细菌间耐药基因的传播[45]。因此,除需要密切监测养殖业中抗生素压力造成的细菌耐药性传播外,还应重视养殖和食品加工过程中非抗生素杀菌物质污染造成的耐药性的产生和传播。

四、前景与展望  动物性食品养殖业中抗生素的滥用改变了肠球菌的自然进化,造成了耐药肠球菌数量增加,种类增多,新耐药机制不断涌现,给食品安全和临床感染的治疗均带来很大压力[46]。由于肠球菌基因组可塑性较强,使得肠球菌耐药性的产生和传播难于控制。为了减少肠球菌耐药性的产生和传播,我们要采取以下措施:(1)加强食物链中肠球菌耐药性产生和传播机制的研究,发展先进的耐药阻断技术;(2)在动物性食品养殖业严格规范抗菌药物的使用;(3)积极研发和使用新型绿色抗生素替代品;(4)建立完善的细菌耐药监控、评估和预警机制。我们相信,通过一系列努力,动物性食品中细菌耐药性迅速发展的势头终将被遏制和扭转。

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