中华预防医学杂志    2018年10期 食品用纳米材料的管理、安全性评价现状与展望    PDF     文章点击量:52    
中华预防医学杂志2018年10期
中华医学会主办。
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李子琪 郑唯韡 刘颖 周颖 何更生 郑玉新 屈卫东
LiZiqi,ZhengWeiwei,LiuYing,ZhouYing,HeGengsheng,ZhengYuxin,QuWeidong
食品用纳米材料的管理、安全性评价现状与展望
Management and safety assessment of nanomaterials in food: status and prospects
中华预防医学杂志, 2018,52(10)
http://dx.doi.org/10.3760/cma.j.issn.0253-9624.2018.10.023

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投稿日期: 2018-04-18
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食品用纳米材料的管理、安全性评价现状与展望
李子琪 郑唯韡 刘颖 周颖 何更生 郑玉新 屈卫东     
李子琪 200032 上海,复旦大学公共卫生学院公共卫生安全教育部重点实验室
郑唯韡 200032 上海,复旦大学公共卫生学院公共卫生安全教育部重点实验室
刘颖 国家纳米科学中心中国科学院纳米生物效应与安全性重点实验室
周颖 200032 上海,复旦大学公共卫生学院公共卫生安全教育部重点实验室
何更生 200032 上海,复旦大学公共卫生学院公共卫生安全教育部重点实验室
郑玉新 青岛大学公共卫生学院
屈卫东 200032 上海,复旦大学公共卫生学院公共卫生安全教育部重点实验室
摘要: 食品用纳米材料的安全性评价是保障、监管、维护人群健康的重要基础。然而,中国尚未建立国家层面的纳米材料安全性评估程序,也无特定的评估程序用于食品用纳米材料的毒理学和安全性评估,因而制约了食品安全保障和监管。现有纳米材料安全性评价方法主要借助于传统的毒理学评价方法,由高剂量向低剂量,由实验动物至人外推,这些不确定性制约了准确地评估纳米材料的安全性,也制约了科学有效的评估程序和监管措施的制定。本文综述了目前亟待解决的关键问题,包括食品用纳米材料一般情况,以及相关的暴露评估与评估方法,意图建立与21世纪毒性测试愿景和战略目标相一致的、针对食品用纳米材料的毒性测试方法。另外,本文综述了我国和若干发达国家或组织当前对食品用纳米材料的管理规定、毒性测试现状和存在的问题,以期为未来食品用纳米材料的安全性评价程序的建立提供科学依据。
关键词 :食品;环境暴露;纳米材料;毒效应;安全性评估
Management and safety assessment of nanomaterials in food: status and prospects
LiZiqi,ZhengWeiwei,LiuYing,ZhouYing,HeGengsheng,ZhengYuxin,QuWeidong     
Key Laboratory of Public Health Safety of Ministry of Education, School of Public Health, Fudan University, Shanghai 200032, China
Corresponding author: Qu Weidong, Email: wdqu@fudan.edu.cn
Abstract:The safety assessment of nanomaterials in food is essential for safeguarding supervision and maintaining public health. However, there are still no safety assessment procedures for nanomaterials established in national-level in China and no specific toxicology and safety assessment procedures about nanomaterials for food, too. These factors lead to restriction on food safety protection and supervision. Current methods of evaluating the safety of nanomaterials mainly rely on traditional toxicological assessment that are extrapolated based on animal experiment from high doses to low doses and from animals to humans. These uncertainties restrict the accuracy of safety assessment for nanomaterials and also limit the development of scientific and effective evaluation procedures and regulatory measures. Currently, the key issues need to be solved including exposure assessment and evaluation methods of nanomaterials in food and the established methods of the toxicity test for nanomaterials that are consistent with the objectives of toxicity test in the 21st century vision and strategy. In this article, we reviewed current administrative regulatory, situations, and existing issues of food nanomaterials either in China or some developed countries in order to provide a scientific basis in establishing safety assessment procedures for nanomaterials in food in the future.
Key words :Food;Environmental exposure;Nanomaterials;Toxicity effect;Safety assessment
全文

纳米材料的兴起对人类生产生活产生划时代影响。纳米材料以特有的小尺寸效应、表面效应、量子尺寸效应、宏观量子隧道效应和介电限域效应[1]等性能广泛用于各类工业、医疗和食品加工生产。食品用纳米材料由于直接与人的健康相关,安全性备受关注。研究表明纳米粒子可引起DNA损伤[2]、蛋白质变性[3]、激发氧化应激反应[4]等多种生物学效应,凸显了重视纳米材料安全性的必要。正是认识到纳米材料对人类的潜在风险,一些国家和国际组织相继对食品用纳米材料提出了相应管控要求[5,6,7,8,9,10]
        当前,纳米材料研发尽管已经进行几十年,安全性问题研究也已开展了数十年,但系统性的食品用纳米材料的暴露评价和安全性评价仍然极为有限。在暴露评价方面,主要瓶颈在于对食品用纳米材料的使用情况缺乏全面的了解,也缺乏实用的检测和评价暴露水平的手段。而安全性评价方面,缺乏针对食品用纳米材料物理、化学和生物学特征的评价方法,现有的安全性评价主要基于传统毒理学测试方法。染毒、效应甄别和观察的效应终点依赖于动物实验测试和/或者利用某些针对特定效应的测试方法,作为纳米材料的毒性识别和效应评价的工具[11,12,13]。这些技术瓶颈,制约了有效安全性评价的制定,也制约了对食品用纳米材料的安全性做出快速、客观和准确的判别。因此,认识暴露水平和评价食品用纳米材料的暴露引起的效应和安全性问题,是食品用纳米材料安全性评价亟待解决的重大现实问题,也是实现食品用纳米材料监管的重要基础。
        本综述收集归纳了近年有关食品用纳米材料应用与毒性测试研究,分析探讨纳米材料毒性测试和安全性评价方法,展望食品用纳米材料安全性评估的未来发展方向,以便为基于暴露与毒效应机制为基础的食品用纳米材料的毒性测试和健康风险评估体系的建立提供科学依据。

一、食品用纳米材料概述  食品用纳米材料主要包括食品用纳米添加剂、食品用纳米包装材料和用于改善吸收增加效果的纳米级食品成分。

(一)添加剂  为改善食品外观色泽等感官性状,常在食品中加入添加剂,部分添加剂颗粒粒径处于纳米尺度[14,15],如:纳米级(<200 nm)二氧化钛(TiO2)作为增白剂添加于口香糖和巧克力等糖果制品[16]。但2006年国际癌症研究机构(International Agency for Research on Cancer, IARC)将纳米和微米级TiO2列为2B类致癌物。因此,应审慎评价食品用纳米级TiO2的健康效应,谨慎确定最大用量。
        为防止粉状食品受潮结块,食品用二氧化硅(SiO2)(食品法典编号E(551))作为抗结块剂添加于面粉、咖啡奶精和速溶汤粉中[17]。通常食品中的纳米SiO2含量<0.1~1.0 mg/g,在咖啡奶精中含量最高。由于纳米材料粒径与其毒效应具有一定关系[18],因而对食品中添加SiO2粒径表征极为重要,有研究[19]测定了32种食品用纳米SiO2的粒径,结果显示食品用纳米SiO2粒径介于50~200 nm之间。

(二)食品包装材料  为杀菌、防止包装材料外逸、增加包装材料稳定性和防止食品自然氧化,食品包装材料中常添加多种材质类型的纳米级材料[20]。常用的材料包括:若干金属及其氧化物纳米粒子,纳米粒子与高分子聚合物的复合物,纳米金属和高分子聚合物[21],如:低密度聚乙烯、明胶、聚丙烯和聚乳酸复合后可增加包装材料稳定性,维持抗菌活性和降低金属离子进入食品可能性[22,23]。而纳米银(Ag)释放Ag+引发活性氧簇的产生,利用氧化应激反应致微生物损伤、死亡[24],以有效抑制病原微生物的活性,防止病原菌污染,从而杀灭控制微生物。
        食品特别是水果暴露于空气中会发生自然氧化,而至色泽褐变,遏制食欲,也会影响食品营养成分。以低密度聚乙烯纳米氧化银(Ag2O)复合材料包装苹果薄切片,则可有效延迟褐变时间[25],保持新鲜感和色泽状态。

(三)纳米化的食品成分  食品原料和产品纳米化可使食品成分重排,改善提高食品营养成分利用率,主要应用于食品生产加工[26,27]。如:通过超声将纳米胶囊包埋的ω-3脂肪酸分散于猪肉中,以丰富猪肉产品的脂肪酸组成,提供均衡脂肪供给[28]。将食用香精包埋于纳米微胶囊,增加内环境稳定性和耐热性,降低香精在烘培中的挥发、降解和损耗[29],从而增加食物留香时间。

二、纳米食品安全管理  由于纳米级材料超细的粒径、大的比表面积和表面活性等与常规物质不同生物活性的特征,国际组织早就开始关注到食品用纳米材料的安全性问题,根据食品用纳米材料的进展和应用,FAO和WHO围绕纳米技术在食品中的应用现状及未来发展于2009年率先召开专家讨论会,一致认为目前对纳米材料的实际暴露水平尚不明确,现行风险评估方法是否适合于食品用纳米材料评估需要仔细考量,并需进一步进行完善[5]。2012年欧盟要求评估纳米材料的潜在健康和环境风险后,方可用于食品[6];同年,美国食品与药品管理局(Food and Drug Administration, FDA)要求入市前需提供数据证明含纳米材料的食品无害[7] (表1)。瞄准同领域前沿问题,2013年中国公布实施的《新食品原料安全性审查管理办法》对原有结构发生改变的食品成分的安全性评估进行了规范[30]。此后食品用纳米材料的安全性管理进入新的阶段,各国政府根据所在国法律和国情,建立起一系列监管规章和措施。

表1不同国家和区域纳米食品安全管理要求及暴露情况

三、食品用纳米材料的基本生理代谢过程与毒效应测试  测试纳米材料在生物体内的吸收、分布、代谢和排出等基本生理代谢过程是了解认识纳米材料进入体内生物学转化和毒作用特征的重要基础。目前,有关食品用纳米材料的吸收、分布、代谢和排出资料主要来自于对应的纳米材料的研究,并未根据食品用纳米材料的实际使用的粒径和种类进行系统测试。

(一)食品用纳米材料的吸收、分布、代谢和排出  暴露与染毒方式常影响受试物在生物体内的吸收过程、分布过程、代谢转化特征和排出速率。研究认为纳米材料能在多个组织和器官中蓄积并影响器官、系统正常功能,例如:经口暴露纳米粒子可通过胃肠道吸收,随血液循环迁移分布到不同细胞和组织,再蓄积于各组织器官[32]。有研究发现经口暴露纳米氧化锌(ZnO)、Ag、SiO2粒子后,可在肝脏、肾脏和脾脏中检测到对应的纳米材料[33,34,35]。不同材料对组织的亲和性不同,再如:脑中可检测到纳米Ag和ZnO蓄积[35,36],而心脏中检出纳米二氧化铈[37],提示纳米材料也具有特定组织的亲和性。纳米粒子可穿过上皮细胞继而通过多次跨细胞迁移进入肠道,及由肠肝循环再进入肠道排出[38]。研究者借助电镜捕捉分析纳米金在体内分布排出状况,发现粒径小于10 nm的纳米金颗粒可经肾脏由尿液排出[39]。而大于500 nm的聚合物纳米颗粒则不被肠道吸收,可随同粪便排出[40]

(二)食品用纳米材料的毒效应测试  目前仍无针对食品用途的纳米级材料进行专门的毒性和毒效应测试。对现有食品用纳米材料的毒性和毒效应的理解,主要来自纳米级的金属氧化物毒性和毒效应研究(表2)。其中,纳米TiO2和SiO2研究比较充分。研究聚焦于粒径5~110纳米材料的急性、亚急性和亚慢性暴露所产生的毒理学效应[41],缺乏长期暴露与纳米材料的毒效应研究。染毒剂量从每天数mg/kg到每天数几千mg/kg,纳米TiO2的染毒剂量普遍高于纳米SiO2,研究显示纳米TiO2具有肝肾毒性、神经毒性、免疫毒性和生殖发育毒性。纳米TiO2可引起多种细胞凋亡和细胞凋亡指数增加;增加结肠上皮细胞有丝分裂指数[42]。纳米TiO2也可干扰免疫系统,引起淋巴细胞亚群数量下降[43]。纳米TiO2可通过影响多种酶、神经递质和信号分子发挥毒效应[44]。而纳米SiO2被证明在中高剂量时才具有肝毒性,高剂量染毒纳米SiO2可以引起肝门静脉周围型纤维化增加,但未发现纳米SiO2具有免疫毒性[33,34]。由于纳米SiO2仅在高剂量产生有害作用,因而研究认为,食品用纳米SiO2应用于食品较安全[33,45,46]。纳米氧化铁(Fe2O3)可引起反映肝功能状态的生化指标——天冬氨酸氨基转移酶和丙氨酸氨基转移酶活性提升,提示纳米氧化铁(Fe2O3)可引起肝脏损伤[47];脑中钠钾ATP酶、钙ATP酶活性受到抑制[48]

表2纳米材料的毒理学效应测试材料及结果
有关纳米材料的毒效应机制主要包括:纳米材料可诱导细胞凋亡通路的多个关键点和抗凋亡基因、炎症反应通路和丝裂原活化激酶等信号通路中关键基因和蛋白的表达(表3)。纳米材料通过诱导活性氧生成,产生氧化应激反应,激活在细胞的增殖、生长、分化和凋亡具有关键作用的丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)通路家族成员[51,52]。MAPK通路与促凋亡信号传递的关键调节通路c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase, JNK)信号转导通路联级,造成细胞周期阻滞或细胞凋亡,如:纳米TiO2可引起半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3(cysteinyl aspartate specific proteinase, Caspase-3)、Bcl-2相关X蛋白(bcl-2 associated X protein, BAX)和B淋巴细胞瘤-2 (B-cell lymphoma-2, Bcl-2)凋亡与抗凋亡通路[53]。纳米级SiO2除可引起系列凋亡基因和抗凋亡基因的表达外,还可引起肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor, TNF-α)等炎症与应答通路的改变[54,55,56]。纳米级TiO2也可引起介导炎症反应的重要转录因子核因子κB (nuclear factor-κB,NF-κB)通路变化。这些研究为认识纳米材料的安全性和毒效应机制发挥了重要作用[51]
表3纳米材料的作用靶点与毒性通路
随着科学发展,日益认识到传统毒性测试,由高剂量向低剂量外推,由动物实验向人外推之中存在不确定性。因此,根据传统毒性测试分析已经了解和认识的系统,开展基于毒性通路的毒性测试研究尤为重要。例如:氧化应激是机体暴露于外源性化学物引起的正常反应。某些纳米材料产生活性氧对生物体的持续性氧化应激增加,导致脂质过氧化而发生[4]。纳米粒子经细胞内陷及细胞吞噬作用等进入树状突细胞内部,或通过细胞膜破坏进入细胞与细胞内含物相互作用,破坏细胞的结构和功能[57]。现有研究认为纳米粒子可激活JNK[53]、MAPK[51,52,54]、p53[54,55,56]和NF-κB[51]等信号通路。

四、食品用纳米材料安全性评价与存在的问题  目前各国食品管理和国际组织尚未制定统一的食品用纳米材料的评价方法,即使是对常规纳米材料,也缺乏统一的评价程序和评价方法。现有评价方法主要针对某种效应和/或系统,缺乏有效的验证,造成评价体系不统一,毒性测试结果的可比性和可靠性不强。食品纳米材料的毒性测试和效应分析实际与常规材料和化学品的毒性测试和安全性评价类似,采用传统的基于整体动物实验的毒性测试方法,即急性、亚急性和亚慢性毒性测试实验,观察受试物对实验动物不同组织器官和系统的毒效应和毒理学作用特征。这种方法主要以死亡、致畸、遗传毒性和致突变为观察终点,且周期沉长,耗时费力,已难以满足日益增长的纳米材料安全性评价的需求。更重要的是,即使是针对同种受试纳米材料,各研究选取的实验动物、剂量设计、暴露时间、暴露途径和纳米材料粒径等实验条件并不相同,因而,研究结果间也不能进行有效的比对和验证。此外,应充分注意现有纳米材料的毒性测试的剂量依然很高,远远高于现实环境,而且,实验中纳米材料的聚集性与现实环境暴露的高分散状态也不同,因此,未来毒性测试需要考虑如何模拟人类真实的暴露状态也极为必要。
        获得必要的毒理学参数是风险评估所必须。针对纳米材料及其毒效应特征,建立一系列公认的评价原则必需且重要。首先,食品用纳米安全性评估与方法应结合人类的实际暴露情况和暴露特征进行设计,例如经口低剂量长期暴露。其次,应充分考虑纳米材料进入机体后的转运过程和影响环节,明确纳米粒子吸收分布特征;充分考虑纳米粒子在体内的转运、转化涉及的靶器官。再次,需要充分分析纳米材料与胃肠道系统相互作用,对胃肠道系统相关细胞的增殖、分化和生理功能的影响[58];体内动力学过程及其形态结构变化。更重要的是,揭示食品用纳米材料的毒作用模式影响环节及关键分子事件,影响肝/肾及免疫功能[59,60],在血液中与血浆蛋白间的相互作用[61]。同时,充分利用基于细胞系和工程改造细胞系的体外毒性测试[62],如着重观察线粒体损伤、细胞骨架破坏,细胞内离子稳态失衡,细胞自噬失衡等现象分析关键毒作用机制,阐明其对健康的影响与机制。探究食品用纳米材料引起的关键信号通路和表观遗传学调控机制。在摄入纳米粒子后的早期效应,如一般毒性、致畸性、致敏性和免疫毒性等特征充分了解和验证的基础上提出安全评估方法与程序,并在实践中检验修正。

五、展望  有关食品用纳米材料的毒性测试和安全性评价方法已积累了一些数据和经验。未来对食品用纳米材料安全评价要基于科学技术的发展、基于毒性通路和毒性机制的观点在学术界越来越得到认可。食品用纳米材料应考虑其真实的暴露情况和暴露途径,结合真实的暴露水平、剂量、纳米粒径设计毒性试验,对纳米材料在机体内的生理转运(physiological transport, PT)进行深入探究,并揭示引起毒效应的关键毒性通路(toxicity pathway, TP)与机制,明确导致不良健康结局的有害结局路径(adverse outcome pathway, AOP),并借助生理药代动力学模型(physiologically based pharmacokinetic, PBPK)实现由细胞到人体组织或器官的剂量外推。此外,必须重新审视纳米材料在体内的毒代动力学特征,排泄和重吸收过程中经肝肠循环引起的生物学蓄积性[32],纳米材料经口暴露对肠道菌群平衡的影响,对肠道微生物的作用效应及可能方式等重要问题[56],从而有望对食品用纳米材料的安全性做出全面客观的评价,以便建立相对完整、科学的食品用纳米材料的标准安全性方法。

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