中华预防医学杂志    2018年11期 印第安纳沙门菌耐药性研究进展    PDF     文章点击量:84    
中华预防医学杂志2018年11期
中华医学会主办。
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胡豫杰 赫英英 徐进
HuYujie,HeYingying,XuJin
印第安纳沙门菌耐药性研究进展
Advances on antimicrobial resistance research of Salmonella enterica Serovar Indiana
中华预防医学杂志, 2018,52(11)
http://dx.doi.org/10.3760/cma.j.issn.0253-9624.2018.11.021

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投稿日期: 2017-12-06
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印第安纳沙门菌耐药性研究进展
胡豫杰 赫英英 徐进     
胡豫杰 100021 北京,国家食品安全风险评估中心卫生部食品安全风险评估重点实验室
赫英英 北京市海淀区疾病预防控制中心传染病与地方病控制科
徐进 100021 北京,国家食品安全风险评估中心卫生部食品安全风险评估重点实验室
摘要: 印第安纳沙门菌是食品中特别是禽肉类食品中较常见的一种血清型。近年来该血清型的临床感染报道和分离菌株数目有着明显上升,伴随着对多种常用抗生素较高的耐受水平和多重耐药性,尤其对沙门菌感染临床一线用药(喹诺酮类和头孢类抗生素),并且具有较为复杂的耐药机制和携带多种可移动元件,给沙门菌临床感染治疗带来极大困难和风险。本文综述了印第安纳沙门菌在国内和国际上的流行状况,并阐述了其耐药种类、多重耐药、头孢噻肟和环丙沙星双耐药及耐药机制等研究进展,讨论了不同来源印第安纳沙门菌分离株的耐药基因型、耐药表型、耐药机制和可传播性。通过对印第安纳沙门菌耐药性的介绍,旨在引起人们对其危害的足够重视,并对评估和临床治疗该类菌株引起的感染提供思路。
关键词 :抗药性;印第安纳沙门菌;多重耐药;耐药机制
Advances on antimicrobial resistance research of Salmonella enterica Serovar Indiana
HuYujie,HeYingying,XuJin     
Key Laboratory of Food Safety Risk Assessment of Health, China National Center for Food Safety Risk Assessment, Beijing 100021, China
Corresponding author: Xu Jin, Email: xujin@cfsa.net.cn
Abstract:Salmonella enterica Serovar Indiana is a common serotype of Salmonella isolated from food especially from poultry meat. Recently it demonstrated a raising tendency of infection cases and isolate numbers with high antimicrobial resistant rate against many common antimicrobials, including quinolones and cephalosporin which were regarded as the first line drug for the treatment of Salmonella infections, and this kind of Salmonella serotype was always carrying complex resistance mechanisms and also a variety of mobile elements, all of these features made the very clinical infections caused by Salmonella hard to treat and brought great difficulties and risks. Here, we review the prevalence of Samonella Indiana on national and international view, and we also anticipate the research progress on antimicrobial drug classes, multi drug resistance, co-resistance and resistance mechanism. We discuss the resistant genotypes, phenotypes, mechanism and transmission of Salmonella Indiana strains isolated from different origins. By introducing the resistance of Salmonella Indiana, we want to attract people's attention to this bacteria and its hazard, and offer some idea to evaluate and treat infections in clinical.
Key words :Drug resistance;Salmonella enterica serovar Indiana;Multi drug resistance;Resistance mechanism
全文

沙门菌印第安纳血清型(Salmonella enterica subsp. enterica Serovar Indiana,S. Indiana),隶属于沙门菌属肠道种肠道亚种(Ⅰ亚种),血清式为4:z:1,7,菌体抗原为O:4群,鞭毛一相抗原为H:z,二相抗原为H:1,7,是食品特别是禽肉类食品中较常见的一种血清型,可感染人类。

一、S. Indiana国际国内流行概况  20世纪50年代在美国印第安纳州的一家医院发现第一例S. Indiana感染病例,引起1名9月龄女婴呕吐、腹泻和高烧[1]。除少数个例外,该血清型当时只出现在美国密西西比河以东的州[2]。爱德华美国国立动物疫病实验室于1957—1963年,从28只火鸡、20只肉鸡、1只鸭子和1只猪样品中共分离出50株S. Indiana[3]。加拿大、德国、英国等国陆续出现该血清型在食品或临床中的污染暴发或病例报道[4,5,6,7]。1970年首次发现该血清型沙门菌存在多重耐药性[8],1998年已有使用PFGE技术对该血清型沙门菌进行分子分型的研究[9]。中国首次发现S. Indiana是在1984年,从赞比亚游客身上分离到[10]。自1984年S. Indiana在广东首次报道以来,到2007年的24年间,国内关于该菌的报道只有6次,总共从生肉、腹泻病例、食品厂工人等分理出13株该血清型菌株[11]。虽然该血清型沙门菌并未像伤寒沙门菌、肠炎沙门菌和鼠伤寒沙门菌等血清型等一样被广泛投入关注,但近年来该血清型的临床感染报道和菌株数目有着明显上升。根据Gong等[11]的统计分析,在涉及我国18个省份35个城市的71项调查研究中发现S. Indiana,其中70%左右的研究是在2012年之后,自2009年以来,我国每年关于该血清型的报道文献数目较之前均有较大幅度上升,且在接近70%(46/65)关于不同沙门菌血清型的报道中,S. Indiana分离株的菌株数目排名前三,其中15次排名首位,22次排名第二,9次排名第三。Gong等[11]对国内地域分布和不同途径来源样品对S. Indiana的分离情况也做了详细的统计,河南、山东、江苏、广东这几个中国肉类生产和消费量最大的地区报道检出该血清型沙门菌最为频繁,分离来源包括人、动物、食品和环境,其中食品是所有地区中最常见的分离来源。笔者在2013年对北京市夏季零售整鸡样品分离沙门菌发现印第安纳血清型所占比例较高达29.5%,仅次于肠炎血清型。

二、S. Indiana耐药情况  自从20世纪50年代发现S. Indiana以来,该血清型在许多国家暴发过疫情,但中国直到近年来,才较为集中地出现肉类食品养殖、屠宰、加工、零售等环节中S. Indiana分离及耐药性的报道,一方面是因为收到检测和血清分型能力上的限制,另一方面由于该血清型的耐药性和致病力水平尚未严重到引起足够关注。2012年以来,中国的S. Indiana分离株在养殖场、屠宰场、肉类加工场、零售店周边的人类、动物、食品、环境中呈现出越来越广的污染和流行的同时,也表现出了较高的抗生素耐受水平,尤其是对四环素类、喹诺酮类、叶酸途径抑制剂类、氯霉素类、青霉素类、单环β内酰胺类、硝基呋喃类抗生素。

1.对不同抗生素耐药状况:  根据Gong等[11]的统计,从2007—2016年间的涉及S. Indiana的21份研究报道中,共有1 136株S. Indiana对15类共51种不同抗生素进行了耐药性检测,所有菌株对羧苄西林、阿莫西林、加替沙星耐药,并对强力霉素、磺胺异唑、氨苄西林、左氧氟沙星、甲氧苄啶-磺胺异唑、头孢唑林、氯霉素、壮观霉素、庆大霉素、链霉素、四环素、氟甲砜霉素等抗生素具有90%以上的耐药率,对头孢噻肟、卡那霉素、环丙沙星、先锋霉素、哌拉西林、妥布霉素、氨苄西林/克拉维酸、头孢曲松、氨曲南、呋喃妥因等抗生素的耐药率在80%~90%之间,对诺氟沙星、头孢噻呋、阿奇霉素、氨苄西林/舒巴坦、恩诺沙星、喹乙醇、头孢羟唑、新霉素、安普霉素、氧氟沙星、头孢吡肟、头孢哌酮等抗生素耐药率在50%~80%之间,对头孢他啶、头孢呋辛、替卡西林/克拉维酸、阿米卡星、头孢西丁的耐药率在20%~50%之间,对多黏菌素E的耐药率为5.3%,无哌拉西林/他唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦、头孢泊肟、亚胺培南、美罗培南、替加环素耐药株。从抗生素种类来看,S. Indiana对四环素类、喹诺酮类、叶酸途径抑制剂类、氯霉素类、青霉素类、单环β内酰胺类、硝基呋喃类和喹喔啉类抗生素具有较高耐药率,而对多黏菌素类、碳青霉烯类和甘氨环素类耐药率较低。

2.多重耐药情况:  同时耐受三类或三类以上种类抗生素即多重耐药(multi drug resistance,MDR)现象是S. Indiana的一个重要特征,大部分的S. Indiana都表现出严重的多重耐药性。中国云南省腹泻病例粪便中分理出的一株S. Indiana同时耐受6类15种抗生素[12];2008—2009年从中国东部地区3个城市的6个鸡肉养殖场中分离的133株S. Indiana中,有96对测试的17种(10类)抗生素至少耐受13种,其中1株耐受16种[13];陆彦等[14]报道2008年中国山东地区的60株S. Indiana均为多重耐药株,且83%菌株为12~15重耐药株。Gong等[15]从2010年1月至2014年12月年在中国12个主要肉鸡生产省份的121个养殖场通过采集2 758份腹泻肉鸡的粪便拭子样本,分离出428株S. Indiana,发现87%的该血清型沙门菌对10类13种抗生素表现出同时耐受的情况,而89%的其他血清型沙门菌表现出同时耐受0~6种抗生素。刘雨琪等[16]采用Southern blot和高通量测序技术对禽源S. Indiana中MHYL基因组多重耐药区基因序列进行了分析,根据基因注释结果绘制该血清型沙门菌基因组上多重耐药区结构图谱。Wang等[17]2014年在中国青岛发现1株肉鸡来源S. Indiana C629,该菌株可对超过12类20种抗生素抗生素同时耐药,包括亚胺培南和美罗培南,是我国首次在食品来源沙门菌分离株中发现的一株能够耐受碳青霉烯类抗生素的广泛耐药(extensively drug resistant, XDR)菌株。

3.头孢噻肟和环丙沙星双重耐药S. Indiana:  相对于其他主要血清型如肠炎、鼠伤寒、德尔卑和阿贡那等沙门菌,S. Indiana具有更高的耐药性,特别是针对目前临床一线用药头孢类和喹诺酮类抗生素显示出较为严重的耐药性,如Gong等[15]发现中国肉鸡中S. Indiana对环丙沙星和头孢噻肟这两种治疗严重沙门菌感染用药分别具有97%和92%的耐药率;陆彦等[18]和Lu等[19]分别针对山东鸡肉养殖场和屠宰场中分离的52和78株S. Indiana进行了萘啶酸、恩诺沙星、诺氟沙星和环丙沙星四种喹诺酮类药物的抗生素敏感性测试和相关耐药基因检测,结果表明S. Indiana对这四种药物均存在较高耐药率(59%~100%),且存在对4种抗生素全部耐受的菌株;Bai等[20]对2011年从中国河南省屠宰场的283份鸡肉样品和240份猪肉样品中分离到16株环丙沙星耐药S. Indiana,其中11株同时对头孢噻肟耐药;白莉等[21]在2012年从河南省的四个肉鸡养殖场中388份肛拭子和环境分辨样品中分离出的8株S. Indiana中有5株对环丙沙星和头孢噻肟均耐药且均为超光谱β内酰胺酶(extended-spectrum β-Lactamases, ESBLs)阳性菌株。笔者针对2010—2012年中国六省市省份零售环节整鸡中的S. Indiana分离株进行耐药检测,结果表明该血清型沙门菌对环丙沙星和头孢噻肟两种抗生素呈现严重耐药性,鸡肉是该血清型沙门菌的重要储存库,且PFGE分子分型提示S. Indiana在不同省份之间存在传播[22,23]。河南省临床腹泻感染患者中已分离到耐环丙沙星和头孢噻肟的沙门菌菌株,提示这种耐药菌株可能已在农场-餐桌-感染者的传递链条中建立起耐药相关性[21,24]

4.耐药机制:  S. Indiana血清型针对多种临床治疗沙门菌感染用药出现越来越严重的多重耐药现象是近年来呈现的趋势,一方面是在相关食品的养殖、生产、加工、流通和销售环节中出现的抗生素滥用和乱用有关,另一方面与该血清型中较易存在耐受多种抗生素的复杂耐药机制,以及相关耐药机制较易出现细菌间转移和传播有关。
        目前针对多重耐药S. Indiana的大部分耐药机制主要集中于对喹诺酮类(含氟喹诺酮类)抗生素的研究上,包括位于染色体上的喹诺酮耐药决定区(quinolone resistance determining regions,QRDRs)和质粒介导喹诺酮耐药(plasmid-mediated quinolone resistance, PMQR)两类。QRDRs中的主要靶点为拓扑异构酶Ⅱ(DNA促旋酶),由gyrAgyrB两个基因分别编码亚单位A和亚单位B,第二个靶点是拓扑异构酶Ⅳ,由parCparE分别编码其亚单位。拓扑异构酶的改变将会降低喹诺酮类抗生素对其亲和力,从而降低微生物对其的敏感性,即显示耐药性增强[21]。报道资料显示[11,18,21,25,26,27],QRDRs机制以gyrAparC基因突变为主,这两个基因突变在大部分研究中都有报道,但gyrBparE中的突变没有发现。目前针对gyrA基因突变的位点为83位密码子丝氨酸和87位密码子天冬氨酸,包括S83F、S83L、D87G和D87N,而针对parC基因突变的位点为57位密码子苏氨酸、72位密码子半胱氨酸和80位密码子丝氨酸,主要包括T57S、C72G和S80R。经PMQR检测发现aac(6')-Ib-cr基因在S. Indiana中具有较高的分布,且在食品、动物和病例等不同来源分离株的分布情况存在一定程度的差异(47.9%~100%);其次为oqxAB基因(54.3%~81.5%),其他PMQR相关基因如qnrAqnrBqnrCqnrDqnrSqepA等基因偶有发现。
        S. Indiana针对其他种类抗生素如青霉素类、头孢类、氯霉素类、氨基糖苷类、叶酸途径抑制剂类、四环素类、磺胺类、多黏菌素类等的耐药机制也有很多研究报道,其中ESBLs的报道最为常见。β-内酰胺类抗生素系指化学结构中具有β-内酰胺环的一大类抗生素,是现有的抗生素中使用最广泛的一类,包括临床最常用的青霉素与头孢菌素,单酰胺环类、碳青霉烯类和青霉烯类酶抑制剂以及新发展的头霉素类、硫霉素类、单环β-内酰胺类等其他非典型β-内酰胺类抗生素。从1983年德国首次发现超广谱β内酰胺酶SHV-2至今,世界上已发现超过500种ESBLs,按照编码基因同源性,将其分为CTX-M、TEM、SHⅤ、OXA型和其他型等5类,其中CTX-M型的ESBLs是多重耐药S. Indiana中最常见的β内酰胺类抗生素耐药机制,大部分为blaCTX-M-65、blaCTX-M-14、blaCTX-M-27,blaCTX-M-24和blaCTX-M-15也有发现[11,20,21,26,28,29,30]。其他类型的β内酰胺酶耐药基因如blaTEM、blaCMY、blaOXA、blaPSE也有报道[17,20,28,29,31,32]。针对氯霉素类抗生素,S. Indiana中目前有以下3种耐药基因floRcatA1和cmlA具有较高的检出率;针对氨基糖苷类、叶酸途径抑制剂类和四环素类分别较为常见的耐药基因为:aadA1、aadA4、strA、aph(3)-Iasul1、sul2、dfr12、dfrA7;tetA、tetB、tetG[11]
        新德里金属蛋白酶-1 (New Delhi metallo-β-lactamase 1,NDM-1)由blaNDM-1基因编码,于2009年在肺炎克雷伯菌中发现对氨曲南以外的所有β内酰胺类抗菌药物耐药,对环丙沙星也不敏感,仅对多黏菌素和替加环素敏感,能够对绝大多数抗菌药物具有强劲耐药性[33]。Wang等[17]和Wang等[34]分别在2014年青岛肉鸡屠宰厂和2012年河南肉鸡屠宰厂采集的整鸡样品中检出携带NDM-1基因的S. Indiana,这两株S. Indiana的全基因组测序结果分析表明均存在碳青霉烯类耐药基因,表现为对临床沙门菌感染终极用药碳青霉烯类抗生素耐药,提示我国的S. Indiana已经出现可耐受临床终极用药的菌株,其中Wang等[34]发现的菌株携带包括mcr-1基因、blaCTX-M-65基因及其他20种以上抗生素耐药基因,并且存在4个质粒,其中两个为IncHI2/HI2A/Q1/N型别的pD90-1和Incl2质粒pD90-2(含nikA-nikB-mcr-1基因结构),且质粒pD90-2可以一定的转化率成功转移至大肠埃希菌和鼠伤寒沙门菌中,该菌株也是我国第一例获得全基因组序列的携带mcr-1的多重耐药S. Indiana。胡豫杰等[35]也在我国市售整鸡样品来源沙门菌分离株中筛选出同时携带mcr-1和blaCTX-M-65型ESBLs基因的多重耐药S. Indiana。由于mcr-1基因是一种质粒介导粘黏菌素耐药基因,可介导肠杆菌科细菌对多黏菌素类药物产生耐药,并可通过可接合性质粒在不同菌种间传播,相对于以往染色体突变介导黏菌素耐药和不能水平转移的特性,此耐药机制的存在加速了该类药物临床耐药性的产生和传递[34,35,36]。如果该类菌株的耐药机制可在沙门菌中和其他肠杆菌科细菌中自由转移或通过食物链从动物性食品传播到人体,这势必将会对临床治疗相关细菌感染带来巨大影响。而值得注意的是,S. Indiana携带含耐药基因可移动元件的报道并不鲜见,复制子分型分析发现,IncHI2和IncN型质粒较IncA/C、IncP和IncFIB型常见[11],另外多个研究中报道S. Indiana中含有1类整合子[13,15,28,34,37],表明其具有的可传播性需要引起足够重视。

三、小结  印第安纳血清型沙门菌的多重耐药性和复杂耐药机制、对临床一线沙门菌感染用药(喹诺酮类和头孢类抗生素)的高耐药性,以及该类高耐药菌株携带的整合子或质粒等可移动元件,使得该类型菌株的耐药性具有高度可传播性,将使该类菌株引起的沙门菌感染患者进行临床用药时更加困难,特别是针对免疫力低下的儿童和老人具有更加致命的危害[38,39]。因此,探明不同来源S. Indiana的分离株所具有的耐药基因型和耐药表型,了解相关耐药机制是否能在不同血清型沙门菌甚至肠杆菌科其他致病菌之间相互传递交流,评估此类耐药菌株对社区人群、医院感染带来的健康风险,对临床上肠杆菌科细菌引起感染的预防和治疗具有重要意义。

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