中华预防医学杂志    2017年05期 工作场所二氧化钛纳米颗粒职业接触限值的研究与建议    PDF     文章点击量:306    
中华预防医学杂志2017年05期
中华医学会主办。
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赵琳 郑玉新 孔凡玲 张济 唐仕川 张一飞 李贤佐 周敬文 陈章健 徐华东 贾光
ZhaoLin,ZhengYuxin,KongFanling,ZhangJi,TangShichuan,ZhangYifei,LiXianzuo,ZhouJingwen,ChenZhangjian,XuHuadong,JiaGuang
工作场所二氧化钛纳米颗粒职业接触限值的研究与建议
Research and suggestion on occupational exposure limits of titanium dioxide nanoparticles in workplaces
中华预防医学杂志, 2017,51(5)
http://dx.doi.org/10.3760/cma.j.issn.0253-9624.2017.05.003

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投稿日期: 2016-12-26
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工作场所二氧化钛纳米颗粒职业接触限值的研究与建议
赵琳 郑玉新 孔凡玲 张济 唐仕川 张一飞 李贤佐 周敬文 陈章健 徐华东 贾光     
赵琳 100191 北京大学公共卫生学院劳动卫生与环境卫生学系
郑玉新 青岛大学公共卫生学院
孔凡玲 山东省疾病预防控制中心职业与环境卫生监测评价所
张济 济南市疾病预防控制中心环境与职业卫生所
唐仕川 北京市劳动保护科学研究所职业安全健康北京市重点实验室
张一飞 淄博市职业病防治院
李贤佐 淄博市职业病防治院
周敬文 济南市疾病预防控制中心环境与职业卫生所
陈章健 100191 北京大学公共卫生学院劳动卫生与环境卫生学系
徐华东 100191 北京大学公共卫生学院劳动卫生与环境卫生学系
贾光 100191 北京大学公共卫生学院劳动卫生与环境卫生学系
摘要:
关键词 :纳米粒;职业暴露;二氧化钛;职业接触限值
Research and suggestion on occupational exposure limits of titanium dioxide nanoparticles in workplaces
ZhaoLin,ZhengYuxin,KongFanling,ZhangJi,TangShichuan,ZhangYifei,LiXianzuo,ZhouJingwen,ChenZhangjian,XuHuadong,JiaGuang     
Department of Occupational and Environmental Health Sciences, School of Public Health, Peking University, Beijing 100191, China
Corresponding author:Jia Guang, Email:jiaguangjia@bjmu.edu.cn
Abstract:
Key words :Nanoparticles;Occupational exposure;Titanium dioxide;Occupational exposure limits
全文

二氧化钛(titanium dioxide, TiO2)俗称钛白粉,是当前产量较高的化学品之一,其消耗总量与一个国家的社会消费水平和生活质量密切相关[1]。近年来,我国钛白粉产品需求量直线上升,行业总体规模和产量居世界第一[2,3]。随着纳米技术的快速发展,TiO2纳米材料在涂料、油漆等领域得到广泛应用,并展现出巨大的市场前景[4]。因生产、运输、储存等过程接触TiO2纳米颗粒的职业人群也不断扩增,其主要暴露环节来自纳米材料的生产工序[5],经呼吸道吸收是职业人群最主要的暴露途径。
        参考美国国家职业安全与卫生研究所(National Institute for Occupational Safety and Health, NIOSH)对TiO2细颗粒和纳米颗粒的定义[6],本文规定TiO2纳米颗粒是指原始空气动力学直径<100 nm的TiO2颗粒;细颗粒是指,按照呼吸性粉尘标准测定方法所采集的可进入肺泡的全部TiO2颗粒(空气动力学直径4 μm的TiO2颗粒的采样效率是50%)。大量研究表明,与细颗粒相比,TiO2纳米颗粒的生物活性和毒性明显增强。体内研究发现,当吸入特定粒径的TiO2纳米颗粒后,颗粒物可通过扩散作用沉积于呼吸道各部,并向肺间质转移,引起肺部炎症、损伤、肺纤维化甚至肿瘤等[6,7,8]。此外,纳米颗粒可经淋巴系统入血或直接进入血液循环,并分布至不同靶器官,如心脏、肝、肾等,造成损伤[7,9]。体外研究表明,TiO2纳米颗粒可诱导细胞毒性和遗传毒性。通过产生氧化能力较强的活性氧,攻击生物膜、损伤DNA等生物大分子,引起细胞炎症反应、线粒体功能障碍、细胞坏死或凋亡等[10,11]。国际癌症研究机构(International Agency for Research on Cancer, IARC)将TiO2列为人类可疑致癌物(2B类)[12]。NIOSH则认为TiO2纳米颗粒是一种潜在的职业致癌物[6]。因此,制定针对TiO2纳米颗粒的职业接触限值,采取有效的预防控制措施降低颗粒物暴露水平,对于保障劳动者健康具有重要意义。

一、TiO2纳米颗粒职业接触限值的研究现状  目前,国际上暂无针对TiO2纳米颗粒的标准化采样方法,也缺乏统一的量度规定。部分国外机构推荐或制定了TiO2细颗粒和(或)纳米颗粒的职业接触限值。

1.美国:  NIOSH对于不同粒径TiO2颗粒进行了定量风险评估,提出了针对不同粒径相应推荐接触限值。其中,TiO2细颗粒的时间加权平均浓度(time-weighted average, TWA)为2.4 mg/m3,纳米颗粒的TWA为0.3 mg/m3 [6],其观察终点是致癌效应。
        美国职业安全卫生管理局(Occupational Safety and Health Administration, OSHA)和美国政府工业卫生师协会(American Conference of Governmental Industrial Hygienists, ACGIH)分别对TiO2总粉尘浓度作出规定。其中,OSHA提出TiO2总尘的容许接触限值(permissible exposure limit, PEL)为15 mg/m3[13]。ACGIH制定的TiO2总尘时间加权平均阈限值(threshold limit value-time weighted average, TLV-TWA)为10 mg/m3[14]

2.日本:  日本职业卫生协会(Japan Society for Occupational Health, JSOH)推荐TiO2纳米颗粒职业接触限值的平均值(occupational exposure limit-mean, OEL-M)为0.3 mg/m3[15],这与NIOSH的推荐值一致。日本新能源产业技术综合开发机构(The New Energy and Industrial Technology Development Organization, NEDO)提出,TiO2纳米颗粒的阶段性职业接触限值[occupational exposure limit (period limit), OEL(PL)]为0.6 mg/m3。该值的提出依据双轴风险评估法(bi-axial approach),以发现肺部炎症作为观察终点,通过特定类型TiO2纳米颗粒的体内吸入试验获得未观察到损害作用水平(no observed adverse effect level, NOAEL),并向人体外推;再比较不同理化特性TiO2纳米颗粒的相对毒性,最终提出OEL(PL)。该职业接触限值旨在控制TiO2纳米颗粒对人体的亚慢性毒性效应(仅外推15年),这与NIOSH外推到劳动者工作寿命(45年)的接触限值不同,因而被称为阶段性接触限值。NEDO明确表明,将在10年内完成对该限值的再评估[16]

3.荷兰:  荷兰社会事务与就业部(Ministry of Social Affairs and Employment, MSZW)依据《安全使用工程纳米材料和纳米产品导则》,将纳米材料的健康风险由高到低依次分为1、2a、2b和3级,并针对性地提出了相应数浓度参考值[17,18,19]。其中TiO2纳米材料属于生物不可降解的纳米颗粒,其健康危害为2b级,数浓度参考值(nano reference values, NVR)为40 000个/cm3。这与德国社会意外保险职业安全与健康研究所(Institute for Occupational Safety and Health of the German Social Accident Insurance, IFA)提出的参考限值一致。该值基于纳米颗粒为球体的假设,并按最高质量浓度为1 mg/m3推算得到。

4.英国:  英国职业安全卫生署(Health and Safety Executive, HSE)于2011年修订完善了《工作场所职业接触限值》(EH40/2005:Workplace Exposure Limits)法令,规定工作场所TiO2总尘的接触限值(workplace exposure limit, WEL)为10 mg/m3[20]。英国标准协会(British Standards Institution, BSI)推荐包含TiO2纳米颗粒在内的纳米材料的基准水平为0.066×WEL,是其对应常规颗粒质量浓度的1/15 [21],该比例的确定参考了NIOSH在2005年提出的TiO2颗粒的职业接触限值(即TiO2细颗粒的TWA为1.5 mg/m3,纳米颗粒的TWA为0.1 mg/m3,但该限值已被重新修订)。因此,BSI推荐的TiO2纳米颗粒8 h-TWA为0.66 mg/m3。以数浓度为基准,TiO2纳米颗粒的暴露限值为20 000个/ml。

5.中国:  我国职业卫生标准《工作场所有害因素职业接触限值第1部分:化学有害因素》(GBZ 2.1-2007)规定,TiO2总尘的时间加权平均容许浓度(PC-TWA)为8 mg/m3,但未针对TiO2纳米颗粒制定相应接触限值[22]表1总结了部分国家职业卫生相关机构现有的TiO2粉尘职业接触限值。

表1部分国家职业卫生相关机构二氧化钛粉尘的职业接触限值
目前,我国在TiO2纳米颗粒的职业卫生标准方面仍是空白。而部分发达国家已针对TiO2纳米颗粒制定了独立的职业接触限值。这些职业卫生标准的提出,为我国TiO2纳米颗粒职业接触限值的制定提供了宝贵的借鉴意义。

二、采用等同NIOSH的TiO2纳米颗粒职业接触限值的建议及现场验证  本课题组综合分析了现场暴露评估数据和劳动者健康监护的结果,认为我国现行的TiO2总尘标准已无法保障劳动者健康,且该标准仅限于TiO2细颗粒,缺乏针对纳米颗粒的规定。在比较了多个国家职业卫生机构的职业接触限值及制定依据后,本研究建议等同采用NIOSH《职业二氧化钛接触》(Occupational Exposure to Titanium Dioxide)[DHHS (NIOSH) Publication No. 2011-160]中有关TiO2颗粒的推荐性职业接触限值[6],即作业场所空气中TiO2细颗粒的TWA为2.4 mg/m3,纳米颗粒的TWA为0.3 mg/m3,具体检测和分析方法参考NIOSH-0600[23]和NIOSH-7300 [24]的相关文件。
        NIOSH基于定量风险评估的数据制定了该职业接触限值,分别以炎症反应和致癌效应作为观察终点,由动物试验所得剂量-反应关系向人体外推。其中,肺部炎症的剂量-反应关系来自4个不同的亚慢性吸入试验[10,25,26,27],以发现大鼠支气管肺泡灌洗液中性粒细胞数量上升4%作为临界效应,计算基准剂量(benchmark dose, BMD)。肺部肿瘤的剂量-反应关系来源于2项TiO2细颗粒和1项纳米颗粒的慢性吸入试验[7,28,29],以肿瘤发生风险增加1/1 000作为临界效应,并通过将多级模型(multistage model)、韦布尔模型(Weibull model)和对数概率单位模型(log-probit model)赋予不同权重的模型平均得到大鼠肿瘤发生的剂量-反应关系和BMD。随后,依据种属差异(大鼠和人体肺表面积之比)估算人体等效暴露剂量,再应用多路径颗粒剂量学模型(multiple-path particle dosimetry model, version 2, MPPD2)外推到劳动者工作寿命内(45年)允许接触的颗粒物质量浓度。最后,根据不确定系数,推算人体接触不同粒径TiO2颗粒后不出现炎症反应的临界剂量为TiO2细颗粒0.04 mg/m3,纳米颗粒0.004 mg/m3;而发生肺部肿瘤的超额危险度为1/1 000时的临界剂量为TiO2细颗粒2.4 mg/m3,纳米颗粒0.3 mg/m3
        在制定以炎症反应为基础的职业接触限值过程中,从临界效应选择、BMD推算以及不确定因子设定等方面都过于严格和保守,以期完全控制炎症风险,避免肿瘤的发生。因为大量研究表明,TiO2纳米颗粒引起的肿瘤并非由于颗粒的直接遗传损伤导致,而是基于炎症反应、氧化应激等间接损伤。但实际上,炎症因子水平和肿瘤触发之间的关系尚不明确,更无法简单的将炎症因子升高作为预测肿瘤发生的生物标志物。NIOSH基于控制炎症发生所制定的接触限值从根本上讲是为了降低肺部肿瘤的发生风险。而控制肿瘤发生是保障劳动者健康的基本要求,也是许多国家相关机构在制定TiO2颗粒接触限值时首要考虑的观察终点。因而,NIOSH最终选择了基于降低肿瘤风险制定的推荐性接触限值,认为该推荐值科学性强,既兼顾了模型的不确定性和统计学变异性,又将肿瘤发生风险控制在可接受范围内;同时,企业按照该限值实施控制和管理,在技术和经济投入上也较为合理可行[6]
        为了验证该标准在我国实施的科学性和可行性,本课题组选择了一家典型的TiO2纳米材料生产企业进行暴露评估。应用微孔均匀沉积式多级碰撞采样器(NanoMoudi-ⅡTM Model 122R,美国MSP公司)测定不同粒径颗粒物的质量浓度,并通过电感耦合等离子体质谱(Agilent 7700x ICP-MS,美国Agilent Technologies公司)测定Ti元素含量,推算不同粒径TiO2颗粒的质量浓度。结果显示,不同车间劳动者接触TiO2颗粒的质量浓度分别为0.046和0.039 mg/m3,其中纳米颗粒的质量浓度为0.017和0.019 mg/m3 [30],超出了NIOSH为控制炎症反应制定的临界值,但远低于基于肿瘤发生风险制定的职业接触限值。此外,按照严格的纳入排除标准,本课题组对企业劳动者进行了常规健康体检,其中接触组44名,同企业管理岗对照41名,并随机选取部分劳动者进行胞质分裂阻滞微核试验。结果显示,劳动者未发现肿瘤或尘肺等严重疾病的报告,也未发现明显遗传损伤。在控制了年龄、BMI、吸烟和饮酒等因素后,TiO2纳米颗粒接触对微核率(OR=1.11,95%CI:0.81~1.54)和微核细胞率(OR=1.07,95%CI:0.76~1.51)的影响差异没有统计学意义;但TiO2纳米颗粒接触可能引起劳动者脂代谢紊乱(接触组TC水平低于对照组,LDL-C水平高于对照组,P值均<0.05)[31],最大呼气流量、最大呼气中期流量和用力呼气25%肺活量的瞬间流量等肺功能指标下降(P值均<0.05)等早期健康效应,研究表明上述效应可能与机体局部及全身炎症反应有关[32,33]
        在客观分析国际相关标准,结合国内现场流行病学调查数据的基础上,我们建议等同采用NIOSH基于降低肿瘤风险制定的职业接触限值。原因如下:第一,该限值的安全性是可接受的。在本研究的现场调查中,劳动者均未发现肺癌等肿瘤和尘肺报告,也未发现明显遗传损伤,提示在实际生产中,该职业接触限值水平可在一定程度上保护劳动者健康,降低肺部严重疾病的发生风险。第二,该限值较为符合我国企业目前的实际生产状况和技术水平,在经济投入上也较为合理,其可行性是可接受的。但需要注意的是,即使是在符合该职业接触限值的生产条件下,劳动者的某些早期健康效应仍无法避免,如早期心肺功能异常等。因此,除了通过工程控制措施降低环境暴露浓度外,加强劳动者的个体防护也不容忽视。例如,通过佩戴防尘口罩等措施有效减少颗粒物的吸入;同时,加强劳动者健康监护,以便及时采取措施,降低相应健康风险,促进经济可持续发展。

参考文献
[1]赵琳,沈甄霖,贾光.二氧化钛职业接触致癌效应流行病学研究进展[J].中国职业医学, 2015,42 (1):89-92. DOI: 10.11763/j.issn.2095-2619.2015.01.021.
[2]毕胜.中国钛白粉行业的现状、发展趋势及格局演变[J].上海涂料, 2016,54(2):47-52. DOI: 10.3969/j.issn.1009-1696.2016.02.012.
[3]任敏. 2015年钛白粉行业状况与市场运行分析[J].涂料技术与文摘, 2016,37(5):2-7. DOI: 10.3969/j.issn.1672-2418.2016.05.002.
[4]ShiH, MagayeR, CastranovaV, et al. Titanium dioxide nanoparticles: a review of current toxicological data [J]. Part Fibre Toxicol, 2013,10(1):15. DOI: 10.1186/1743-8977-10-15.
[5]LeeJH, KwonM, JiJH, et al. Exposure assessment of workplaces manufacturing nanosized TiO2 and silver[J]. Inhal Toxicol, 2011,23(4):226-236. DOI: 10.3109/08958378.2011.562567.
[6]The National Institute for Occupational Safety and Health (NIOSH). Occupational exposure to titanium dioxide[EB/OL]. [2016-09-13]. https://www.cdc.gov/niosh/docs/2011-160/pdfs/2011-160.pdf.
[7]LeeKP, TrochimowiczHJ, ReinhardtCF. Pulmonary response of rats exposed to titanium dioxide (TiO2) by inhalation for two years[J]. Toxicol Appl Pharmacol, 1985,79(2):179-192.
[8]Oberd?rsterG, Oberd?rsterE, Oberd?rsterJ. Nanotoxicology: an emerging discipline evolving from studies of ultrafine particles[J]. Environ Health Perspect, 2005,113(7):823-839.
[9]ShakeelM, JabeenF, ShabbirS, et al. Toxicity of Nano-Titanium Dioxide (TiO2-NP) Through Various Routes of Exposure: a Review[J]. Biol Trace Elem Res, 2016,172(1):1-36. DOI: 10.1007/s12011-015-0550-x.
[10]BermudezE, MangumJB, WongBA, et al. Pulmonary responses of mice, rats, and hamsters to subchronic inhalation of ultrafine titanium dioxide particles[J]. Toxicol Sci, 2004,77(2):347-357. DOI: 10.1093/toxsci/kfh019.
[11]WarheitDB, WebbTR, SayesCM, et al. Pulmonary instillation studies with nanoscale TiO2 rods and dots in rats: toxicity is not dependent upon particle size and surface area[J]. Toxicol Sci, 2006,91(1):227-236. DOI: 10.1093/toxsci/kfj140.
[12]International Agency for Research on Cancer (IARC). IARC monographs on the evaluation of carcinogenic risks to humans: carbon black, titanium dioxide, and talc[EB/OL]. [2016-09-13]. http://monographs.iarc.fr/ENG/Monographs/vol93/mono93.pdf.
[13]Occupational Safety and Health Administration (OSHA). Air contaminants: Occupational Safety and Health Standards, part 1910.1000[M]. Washington D.C.: U.S. Government Printing Office, 1989:16.
[14]American Conference of Governmental Industrial Hygienists (ACGIH). Titanium dioxide. In documentation of the threshold limit values for chemical substances[C]. 7th edition. Cincinnati: American Conference of Governmental Industrial Hygienists,2001.
[15]Recommendation of Occupational Exposure Limits (2015-2016)[J]. J Occup Health, 2015,57(4):394-417. DOI: 10.1539/joh.ROEL2015.
[16]The New Energy and Industrial Technology Development Organization (NEDO). Risk assessments manufactured nanomaterials-titanium dioxide[EB/OL]. [2016-12-16]. https://en.aist-riss.jp/assessment/2721/.
[17]van BroekhuizenP, van VeelenW, StreekstraWH, et al. Exposure limits for nanoparticles: report of an international workshop on nano reference values[J]. Ann Occup Hyg, 2012,56(5):515-524. DOI: 10.1093/annhyg/mes043.
[18]CornelissenR, JongeneelenF, van BroekhuizenP, et al. Guidance working safely with nanomaterials and-products, the guide for employers and employees[EB/OL]. [2016-09-13]. http://www.industox.nl/Guidance%20on%20safe%20handling%20nanomats&products.pdf.
[19]姚红.欧洲工程纳米材料安全使用导则[J].中国职业医学,2013,40(5):472-474. DOI:10.11763/j.issn.2095-2619.2013.05.023.
[20]Health and Safety Executive. EH40/2005 workplace exposure limit [EB/OL].[2015-01-02]. http://www.hse.gov.uk/pubns/priced/eh40.pdf.
[21]British StandardsInstitution. Nanotechnologies-Part 2: Guide to safe handling and disposal of manufactured nanomaterials[EB/OL].[2014-09-22]. http://www.imperial.ac.uk/pls/portallive/docs/1/34683696.PDF.
[22]中华人民共和国卫生部. GBZ 2.1-2007工作场所有害因素职业接触限值第1部分:化学有害因素[S].北京:中国标准出版社.
[23]The National Institute for Occupational Safety and Health (NIOSH). Particulates not otherwise regulated, respirable. Method 0600 (supplement issued January 15, 1998) [EB/OL]. [2015-12-16]. https://www.cdc.gov/niosh/docs/2003-154/pdfs/0600.pdf.
[24]The National Institute for Occupational Safety and Health (NIOSH). Elements by ICP (Nitric/Perchloric acid ashing). Method 7300 (supplement issued Mary 15, 2003) [EB/OL]. [2016-12-16]. http://www.cdc.gov/niosh/docs/2003-154/pdfs/7300.pdf.
[25]CullenRT, JonesAD, MillerBG, et al. Toxicity of volcanic ash from Montserrat[M]. Edinburgh: Institute of Occupational Medicine,2002.
[26]TranCL, CullenRT, BuchananD, et al. Investigation and prediction of pulmonary responses to dust. Part II. In: Investigations into the pulmonary effects of low toxicity dusts. Parts I and II[M]. Suffolk: Health and Safety Executive,1999.
[27]BermudezE, MangumJB, AsgharianB, et al. Long-term pulmonary responses of three laboratory rodent species to subchronic inhalation of pigmentary titanium dioxide particles[J]. Toxicol Sci, 2002,70(1):86-97.
[28]HeinrichU, FuhstR, RittinghausenS, et al. Chronic inhalation exposure of Wistar rats and two different strains of mice to diesel engine exhaust, carbon black, and titanium dioxide[J]. Inhal Toxicol, 1995,7(4):533-556. DOI: 10.3109/08958379509015211.
[29]MuhleH, BellmannB, CreutzenbergO, et al. Pulmonary response to toner upon chronic inhalation exposure in rats[J]. Fundam Appl Toxicol, 1991,17(2):280-299.
[30]XuH, ZhaoL, ChenZ, et al. Exposure assessment of workplace manufacturing titanium dioxide particles[J]. J Nanopart Res, 2016,18(10):288. DOI: 10.1007/s11051-016-3508-9.
[31]徐华东,周敬文,唐仕川,等.纳米二氧化钛对职业人群健康效应的横断面研究[J].中华预防医学杂志,2016,50(11):976-981. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0253-9624.2016.11.011.
[32]WuWT, LiaoHY, ChungYT, et al. Effect of nanoparticles exposure on fractional exhaled nitric oxide (FENO) in workers exposed to nanomaterials[J]. Int J Mol Sci, 2014,15(1):878-894. DOI: 10.3390/ijms15010878.
[33]LiaoHY, ChungYT, LaiCH, et al. Six-month follow-up study of health markers of nanomaterials among workers handling engineered nanomaterials[J]. Nanotoxicology, 2014,8Suppl 1:100-110. DOI: 10.3109/17435390.2013.858793.