中华预防医学杂志    2017年05期 北京妇女绝经状态与不同分子亚型对乳腺癌患者生存的影响    PDF     文章点击量:330    
中华预防医学杂志2017年05期
中华医学会主办。
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左婷婷 曾红梅 郑荣寿 杨雷 李慧超 刘硕 夏昌发 陈万青
ZuoTingting,ZengHongmei,ZhengRongshou,YangLei,LiHuichao,LiuShuo,XiaChangfa,ChenWanqing
北京妇女绝经状态与不同分子亚型对乳腺癌患者生存的影响
Analysis of the effect of menopausal status and molecular subtype on survivals among breast cancer patients
中华预防医学杂志, 2017,51(5)
http://dx.doi.org/10.3760/cma.j.issn.0253-9624.2017.05.008

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投稿日期: 2017-02-09
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北京妇女绝经状态与不同分子亚型对乳腺癌患者生存的影响
左婷婷 曾红梅 郑荣寿 杨雷 李慧超 刘硕 夏昌发 陈万青     
左婷婷 100021 国家癌症中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院,全国肿瘤防治研究办公室
曾红梅 100021 国家癌症中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院,全国肿瘤防治研究办公室
郑荣寿 100021 国家癌症中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院,全国肿瘤防治研究办公室
杨雷 100021 国家癌症中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院,全国肿瘤防治研究办公室
李慧超 100021 国家癌症中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院,全国肿瘤防治研究办公室
刘硕 100021 国家癌症中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院,全国肿瘤防治研究办公室
夏昌发 100021 国家癌症中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院,全国肿瘤防治研究办公室
陈万青 100021 国家癌症中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院,全国肿瘤防治研究办公室
摘要: 目的  分析绝经状况与不同分子亚型对北京乳腺癌患者生存的影响,为乳腺癌临床研究以及防治提供基础数据。方法  从北京市肿瘤登记处提取北京4所医院2006—2010年全部北京户籍的乳腺癌病例,通过病历摘录的方式收集患者TNM分期、受体状态、分化度、身高和体重等信息,结合北京肿瘤登记数据和人群肿瘤登记的随访信息获得患者的生存结局。随访截至2015年12月31日,最终纳入4 531例浸润性、原发性乳腺癌病例进行分析。根据受体状态不同,将乳腺癌分为Luminal型和非Luminal型两种亚型。采用寿命表法分析未绝经、已绝经患者不同分子亚型乳腺癌生存率,并运用Cox回归模型分析不同分子亚型对乳腺癌生存率的影响。结果  4 531例乳腺癌患者中,未绝经患者占44.5%(2 017例),已绝经患者占55.5%(2 514例)。调查期间死亡病例643例,调查对象的5年生存率为89.5%(95%CI:88.6%~90.4%),未绝经患者为92.1%(95%CI:90.9%~93.3%),已绝经患者为87.5%(95%CI:86.2%~88.8%)。有分子亚型的病例3 730例,其中76.7%(2 861例)为Luminal型,23.3%(869例)为非Luminal型。Luminal型和非Luminal型乳腺癌患者5年生存率分别为91.8%(95%CI:90.8%~92.8%)、83.2%(95%CI:80.7%~85.7%)。无论是否绝经,非Luminal型乳腺癌患者发生的死亡风险均高于Luminal型(未绝经: HR=1.85,95%CI:1.26~2.73;已绝经:HR=1.42,95%CI:1.07~1.88)。结论  乳腺癌患者无论是否绝经,非Luminal型乳腺癌患者5年生存率均低于Luminal型,是乳腺癌的不良预后因素。
关键词 :乳腺肿瘤;分子分型;队列研究;绝经状态;生存率
Analysis of the effect of menopausal status and molecular subtype on survivals among breast cancer patients
ZuoTingting,ZengHongmei,ZhengRongshou,YangLei,LiHuichao,LiuShuo,XiaChangfa,ChenWanqing     
National Office for Cancer Prevention and Control, National Cancer Center/Cancer Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College, Beijing 100021, China
Corresponding author: Chen Wanqing, Email: chenwq@cicams.ac.cn
Abstract:Objective  To analyze the associations between molecular subtypes and overall breast cancer survival among premenopausal and postmenopausal breast cancer in Beijing, and to provide basic information for breast cancer clinical researches and control.Methods  All the resident patients diagnosed with breast cancer in four well-established hospitals were retrieved from Beijing cancer registry, related information, such as TNM stages, receptor status, histological grade, height, weight, were collected by case extraction. Cancer registration information and population-based follow-up information were used to acquire survival outcome. All the patients were followed up until 31 December 2015, 4 531 cases with invasive, primary breast were included in the final analysis. All the cases were classified into Luminal and non-Luminal according to receptor status. Five-year survival rates of the two subtypes were estimated by the life-table method. Multivariable Cox proportional hazards models were employed to evaluate the associations between molecular subtypes and breast cancer survival.Results  Of all the 4 531 patients, premenopausal patients accounted for 44.5% (2 017 cases) and postmenopausal patients accounted for 55.5% (2 514 cases). 643 cases died during the study period. Overall five-year survival was 89.5% (95%CI: 88.6%-90.4%), for premenopausal and postmenopausal patients, they were 92.1% (95%CI: 90.9%-93.3%), and 87.5% (95%CI: 86.2%-88.8%), respectively. Among all the patients, 3 730 patients had molecular subtype, 76.7% (2 861 cases) were Luminal breast cancer, and 23.3% (869 cases) were non-Luminal breast cancer. Five-year survival rates for Luminal and non-Luminal were 91.8% (95%CI: 90.8%-92.8%), and 83.2% (95%CI: 80.7%-85.7%), respectively. No matter in premenopausal or postmenopausal patients, non-Luminal breast cancer had significantly higher risk of death compared to Luminal breast cancer (premenopausal: HR=1.85, 95%CI: 1.26-2.73; premenopausal: HR=1.42, 95%CI: 1.07-1.88).Conclusion  For both premenopausal and postmenopausal breast cancer patients, non-Luminal breast cancer had lower five-year survival rates than Luminal breast cancer, which was a risk factor on breast cancer survival.
Key words :Breast neoplasms;Molecular typing;Cohort studies;Menopausal status;Survival rate
全文

乳腺癌是我国乃至全球女性中最常见的恶性肿瘤[1,2],由于社会经济发展、居民饮食结构、生活方式等改变,近年来我国乳腺癌发病率呈现逐年上升趋势[3]。乳腺癌是一种高度异质性的恶性肿瘤,雌激素受体(estrogen receptor,ER)、孕激素受体(progesterone receptor,PR)以及人类表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2,HER2)状态的不同,分子亚型对治疗的反映也不同,预后有很大差异[4,5]。且由于绝经前后女性雌激素水平差异较大,所以绝经前后不同分子亚型的乳腺癌生存风险也可能存在差异。我国有关乳腺癌不同分子亚型的生存分析多局限于单个医院的小样本研究[6,7],并且未对绝经前后不同分子亚型对乳腺癌生存率的影响进行具体分析。乳腺癌是北京地区女性最常见的恶性肿瘤[8],近年来发病率呈现增高趋势[9]。本研究通过收集2006—2010年北京多家医院的本市户籍人口的乳腺癌病例,旨在分析绝经前后乳腺癌不同分子亚型对患者生存率的影响,为进一步提高不同分子亚型乳腺癌生存率提供基础数据。

对象与方法  

1.对象:  从北京市肿瘤登记处的肿瘤登记数据库中,提取在2006—2010年北京市4所医院(包括3所三级医院和1所二级医院)就诊的、北京市户籍乳腺癌患者信息。检索国际疾病分类第10版(International Classification of Diseases,ICD-10)编码为C50的乳腺癌病例,共筛选出5 044例有效病例,除去16例男性乳腺癌病例,135例非浸润或非原发性乳腺癌病例,249例结局不明乳腺癌病例,113例绝经状态不明的乳腺癌病例,最终4 531例浸润性、原发性乳腺癌病例纳入分析。

2.资料收集:  从北京市肿瘤登记处提取发病年龄、发病日期、病理类型、分化度、生存结局、生存时间等常规登记信息。通过工作人员病例摘录的方式获取TNM分期、受体状态(ER、PR和HER2)、绝经状态、身高、体重等信息。根据受体状态,将全部病例分为Luminal型(包括ER阳性或PR阳性的病例,且已知HER2分型)和非Luminal型(包括ER阴性和PR阴性的病例,且已知HER2分型),HER2阴性或阳性无法确定时,需进一步通过荧光原位杂交法(fluorescence in situ hybridization,FISH)进行验证。结合北京市肿瘤登记处的登记信息以及人群随访信息,采用主动随访和被动随访相结合的方式收集患者的生存结局,随访截至2015年12月31日。

3.质量控制:  调查前,项目组专家对调查员进行了统一的规范化培训,保证调查方案的一致性和调查结果的准确性。调查后,对调查数据进行抽样核实,保证调查结果的真实性和有效性。

4.统计学分析:  采用Epitdata 3.1软件进行录入,采用SAS 9.2统计软件进行分析。按照研究对象的绝经状态分为未绝经和已绝经两组。年龄为正态分布,以±s表示,采用t检验比较两组年龄差异;采用χ2检验比较两组间BMI、肿瘤细胞分化程度、病理类型、TNM分期、分子亚型分布差异。应用寿命表法分析5年生存率并绘制生存曲线,采用Log-rank检验比较不同分子亚型组间5年生存率。采用Cox比例风险模型分析未绝经、已绝经患者不同分子亚型与生存结局的关系。采用双侧检验,以P<0.05为差异有统计学意义。

结果  

1.未绝经和已绝经乳腺癌患者临床特征比较:  4 531例乳腺癌患者中,死亡643例(14.2%),存活3 888例(85.8%)。未绝经患者2 017例(44.5%),已绝经患者2 514例(55.5%)。未绝经和已绝经患者发病的年龄分别为(45±6.5)、(59±9.1)岁,差异有统计学意义(P<0.001)。未绝经患者BMI>24.0 kg/m2的比例低于已绝经患者。未绝经患者ER、PR阳性率均高于已绝经患者。3 730例病例有分子亚型,其中未绝经患者中,Luminal型的比例高于已绝经患者,差异有统计学意义(P<0.001)。详见表1

表12006—2010年北京不同绝经状态乳腺癌患者的临床特征比较

2.绝经状态与不同分子亚型乳腺癌患者5年生存率:  2006—2010年北京乳腺癌总体5年生存率为89.5%(95%CI:88.6%~90.4%),在未绝经和已绝经患者中分别为92.1%(95%CI:90.9%~93.3%)和87.5%(95%CI:86.2%~88.8%);在Luminal型和非Luminal型患者中分别为91.8%(95%CI:90.8%~92.8%)和83.2%(95%CI:80.7%~85.7%)。在未绝经患者中Luminal型乳腺癌5年生存率为93.8%(95%CI:92.5%~95.1%),非Luminal型为84.9%(95%CI:81.1%~88.9%);在已绝经患者中Luminal型乳腺癌5年生存率为90.1%(95%CI:88.6%~91.6%),非Luminal型患者中为82.0%(95%CI:78.8%~85.4%)。详见表2。未绝经、已绝经以及总体Luminal型乳腺癌患者5年生存率均高于非Luminal型,差异具有统计学意义,见图1

表22006—2010年北京不同分子亚型及是否绝经乳腺癌患者的5年生存率
图12006—2010年北京不同分子亚型的乳腺癌患者的5年生存率曲线

3.未绝经、已绝经乳腺癌患者不同分子亚型预后的Cox比例风险模型分析:  在调整了年龄、BMI、分化度、病理类型和TNM分期后,绝经前、后的非Luminal型乳腺癌患者的死亡风险均高于Luminal型乳腺癌患者。此外,肿瘤细胞较高分化程度(HR=1.66,95%CI:1.14~2.41)、乳腺癌Ⅲ和Ⅳ期(HR=5.34,95%CI:3.75~7.59)也会使绝经前乳腺癌患者死亡风险增加。高年龄(HR=1.04,95%CI:1.02~1.05)、肿瘤细胞较高分化程度(HR=1.36,95%CI:1.03~1.80)、乳腺癌Ⅲ和Ⅳ期(HR=3.99,95%CI:3.06~5.20)使绝经后患者死亡风险增加(表3表4)。

表32006—2010年北京未绝经乳腺癌患者死亡风险的Cox比例风险模型分析
表42006—2010年北京已绝经乳腺癌患者死亡风险的Cox比例风险模型分析

讨论  Luminal型乳腺癌包括了传统意义上的Luminal A和Luminal B型乳腺癌,非Luminal型乳腺癌包括了HER2过表达型和三阴性乳腺癌[10]。国内外多项研究与本研究结果一致[5,11,12],非Luminal型乳腺癌生存率明显低于Luminal型乳腺癌。造成这种差距的原因可能与不同受体状态对治疗的反应不同有关。ER阳性或PR阳性的乳腺癌可以通过三氧苯胺或芳香化酶抑制剂进行内分泌治疗[13,14],HER2阳性可以通过赫赛汀进行分子靶向治疗[15],而ER和PR阴性的乳腺癌,如三阴性乳腺癌由于缺乏ER、PR及HER2表达,对内分泌及靶向药物治疗无效,只能通过手术、放疗或化疗的方法进行治疗[16]。此外,不同分子亚型的临床和生物学特征也存在差异。三阴性以及HER2过表达型乳腺癌与Luminal A和Luminal B型乳腺癌相比,肿瘤分化度较低,Luminal A型乳腺癌≤2 cm的比例明显高于三阴性以及HER2过表达型乳腺癌[17],且HER2过表达型和三阴性乳腺癌患者更易发生肿瘤的复发转移[12],这也从肿瘤临床特征方面补充了非Luminal型乳腺癌生存率较低的原因。
        与ER和PR阴性的乳腺癌相比较,未产妇、初产年龄较晚、绝经后女性肥胖、月经初潮较早增加ER或PR阳性乳腺癌发病风险[18,19],了解不同分子亚型乳腺癌的相关危险因素有助于癌症预后,并进一步减少或控制危险因素的暴露,降低乳腺癌发病率。虽然绝经前后女性机体激素水平差别较大,本研究结果显示,无论未绝经还是已绝经,非Luminal型乳腺癌生存率均低于Luminal型,提示无论是否绝经都应该对非Luminal型乳腺癌引起重视。本研究还发现,无论是否绝经,高分化度、诊断时肿瘤分期晚都是增加乳腺癌死亡风险的高危因素,一项有关美国和欧洲生存差异的高精度生存分析结果显示,美国乳腺癌患者生存率之所以高于欧洲,主要原因为美国乳腺癌早期病例比例高[20]。中国城市地区开展乳腺癌筛查工作的初步结果表明,筛查可以提高高危人群乳腺癌检出率,筛选疑似病例,为乳腺癌的早期发现提供帮助[21]。因此,重视乳腺自检、积极参与乳腺癌筛查都是早期发现乳腺癌的有效手段,有关部门可定期组织开展相关宣教活动,提高妇女乳腺癌防范意识。
        值得注意的是,本研究中已绝经乳腺癌病例比例高于未绝经,发病的平均年龄为53岁,而北京地区女性自然绝经年龄为48.41岁[22],绝经后乳腺癌应当引起重视。2004—2008年北京市女性乳腺癌发病与死亡变化趋势分析显示,城区乳腺癌发病高峰在60~64岁年龄组,农村地区发病高峰在50~54岁年龄组,北京城区女性绝经后乳腺癌发病率呈现增长趋势[9],这可能与部分妇女在绝经之后开始服用雌激素以改善更年期后的不适症状有关。已绝经患者超重及肥胖的比例偏高,而综合了82项研究的荟萃分析结果显示肥胖患者乳腺癌生存率较差[23],并且有研究表明,与未绝经女性相比,绝经后女性血脂水平与乳腺癌的患病风险存在更显著的相关性[24]。综上,应进一步重视绝经后妇女有关乳腺癌健康知识的宣传教育,倡导合理膳食,控制血脂和体重,加强绝经后女性乳腺癌的监管。
        由于不同分子亚型乳腺癌对治疗的反应以及相关危险因素不同,生存率也存在明显差异。相对于Luminal型,非Luminal型是预后较差的乳腺癌亚型,如果能在中国人群中对这类乳腺癌发病的病因学及相关危险因素进行深入了解,对促进临床治疗以及提高乳腺癌整体生存率具有重要意义。

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